Руководитель - Klaus-Peter Lesch, M.D., Professor
E-mail: kplesch@mail.uni-wuerzburg.de
Сотрудники:
Ведущий научный сотрудник, заместитель заведущего лабораторией Татьяна Валерьевна Стрекалова
Tatyana Strekalova, Senior Scientist, Vice-head
Старший научный сотрудник Алексей Евгеньевич Умрюхин (заведующий кафедрой нормальной физиологии)
Alexei Umriukhin, Senior Scientist (Head of Department of Normal Physiology)
Старший научный сотрудник Михаил Александрович Филиппов
Mikhail Filippov, Senior Scientist
Ведущий инженер Николай Александрович Василюк
Nikolay Vasilyuk, Senior Engineer
Младшие научные сотрудники / аспиранты (junior researchers /PhD students):
Екатерина Андреевна Вениаминова – Ekaterina Veniaminova (PhD and Undergraduate students representative, Lab manager)
Дмитрий Александрович Павлов – Dmitrii Pavlov
Наталия Сергеевна Беженова – Nataliia Bazhenova
Евгений Павлович Свирин – Evgeniy Svirin
Анна Вячеславовна Горлова – Anna Gorlova
Студенты-практиканты:
Маргарита Андреевна Оплатчикова (лаборант) – Margarita Oplatchikova
Диана Ивановна Бабаевская (делопроизводитель) - Diana Babaevskaya
Основные направления научной деятельности:
Лаборатория психиатрической нейробиологии создана на стыке молекулярной генетики, клеточной биологии и поведенческих моделей с целью внедрения и развития последних методов в области нейробиологии и психиатрии.Такие междисциплинарные подходы находят применение для изучения психоневролоических патологий, включая нейродегенеративные заболевания, депрессию, тревожность, расстройства шизофренического и аутического спектров, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, зависимости. Общая цель деятельности лаборатории состоит в идентификации конвергентных механизмов, как возможных мишеней для новых методов терапии, и в определении стратегий превентивного вмешательства в развитие вышеуказанных психоневрологических синдромов (прецизионная медицина). Ряд передовых методов задействован для выяснения механизмов изменений синаптической пластичности (синаптопатий), внутринейронной передачи сигналов (нейронной дисрегуляции), и взаимодействия между нейронами (системной дисфункции) при развитии указанных синдромов. С использованием фармакологических методов исследуется роль факторов внешней среды в патогенезе данных нейропсихических заболеваний.
Laboratory of Psychiatric Neurobiology was created to implement a research programme in developmental and psychiatric neuroscience at the boundary between molecular genetics, cellular neurobiology and behaviour. Interdisciplinary and translational research strategies are applied to elucidate the pathogenesis of neurodevelopmental and life-spanning neurodevelopmental and psychiatric disorders, ranging from depression and anxiety, schizophrenia spectrum and neurodegenerative disorders, to attention-deficit/hyperactivity, autism spectrum and substance use disorders. Our laboratory is committed to elucidate mechanisms of pathologically altered synaptic plasticity (synaptopathy), intraneuronal signalling (neuronal dysregulation) and interneuronal communication (system dysfunction) as well as their impact on the pathophysiology of psychiatric disease, integrating pertinent research strategies. Pharmacologic tools are used to elucidate new target for innovative treatments. Furthermore, the role of environmental factors in the pathogenesis of neuropsychiatric disorders is addressed as well. The overarching goal is to identify convergent pathways which could selectively be targeted by novel treatments and to define preventive strategies (precision medicine). It accommodates core competences with unique methodological portfolios complementary to participating national and international collaborators.
Направление 1. Неврологические и психические расстройства как синаптопатии.
Свидетельства нарушенного баланса возбуждения-ингибирования при психоневрологических расстройствах подтверждают современную концепцию синаптопатии. Наш вклад в открытие вариативности генов, кодирующих рецепторы глутамата (метаботропный рецептор глутамата GRM5), медиаторов внутриклеточных путей передачи сигнала (NO-синтазы NOS1), факторов пластичности глутаматэргических синапсов (латрофилин-3, LPHN3) и ГАМК-эргических синапсов (кадерин-13, CDH13), указывает на нарушения взаимодействий в системе моноамины-глутамат-ГАМК при психоневрологических расстройствах. Молекулы синаптической адгезии, рецепторы и медиаторы внутриклеточной передачи сигнала являются ключевыми компонентами молекулярных механизмов, объединяющими пре- и постсинаптические нейронные взаимодействия, что требует тщательного изучения на нескольких уровнях, с использованием клеточных моделей, животных моделей in vivo, и исследований на уровне нервной системы. Также необходим поиск биомаркеров и разработка дифференцированных стратегий инновационной терапии при вышеуказанных психоневрологических заболеваниях. Наша цель включает 1) эндофенотипическое моделирование психоневрологических заболеваний на уровне поведения, (эпи)генетики и нейрофизиологии, 2) создание базы для изучения патогенетических механизмов и разработки персонализированной терапии и профилактики неврологических и психических заболеваний. Данная стратегия будет применена в изучении кадерина-13 (CDH13), гена-кандидата в факторы риска, выявленного в ходе ассоциативных генетических исследований в клинике.
Topic 1. Neurological and neuropsychiatric disorders as synaptopathies
Neurodevelopmental and psychiatric disorders as synaptopathies - Evidence for a dysfunctional excitatory-inhibitory balance support the current concept of synaptopathy in neurodevelomental and psychiatric disorders: Our contribution to the discovery of variation affecting genes encoding glutamate receptors (e.g. metabotropic glutamate receptor-5, GRM5) and mediators of their intracellular signalling pathways (e.g. nitric oxide synthase-1, NOS1) as well as molecules interacting in the formation and plasticity of glutamatergic (e.g. latrophilin-3, LPHN3) and GABAergic (e.g. cadherin-13, CDH13) synapses as relevant causative factors point to compromised monoamine-glutamate-GABA system interaction in neurodevelopmental/ psychiatric disorders. Synaptic adhesion molecules, receptors and mediators of intracellular signalling pathways are principal components of the molecular machinery that connect pre- and postsynaptic neurons, facilitate transmission, control synaptic plasticity and empower intersecting neural circuits to process and refine information. These mechanisms require meticulous dissection at several levels of complexity to pinpoint dysfunction related to disease mechanisms, using cellular, in vivo animal model and neural systems approaches (e.g. Lesch 2016). Predictors/ biomarkers and differential strategies for innovative therapy during the long-term course of illness need also be developed. Specifically, our overarching goal comprises 1) a translational axis for endophenotypic profiling of neurodevelopmental/ psychiatric disease in behavioural, (epi)genetic and neurophysiologic terms, and 2) a platform for the elucidation of pathogenetic brain mechanisms and thereby the development of personalised therapies / prevention strategies for neurodevelopmental/ psychiatric disease and their comorbidities. Specifically, we propose to apply this strategy on cadherin-13 (CDH13), a strong candidate emerging from genetic association studies.
Направление 2. Изучение нейробиологии аффективных расстройств в различных моделях на животных.
Работа лаборатории заключается в разработке новых моделей, исследовании поведения и лежащих в его основе молекулярных изменений, а также возможных методов коррекции патологических состояний. Изучается роль молекулярных факторов воспаления, митохондриальных функций и пластичности, а также различных нейромедиаторных систем в патологии депрессии. В настоящее время работа ведется по нескольким моделям, включая модели нескольких видов стресса, старения, метаболического синдрома вызванного «западной диетой», генетического нарушения в функциях ключевых элементов серотонинергической системы (TPH2, SERT).
Topic 2. Studies of the neurobiology of affective disorders in various animal models.
Our lab focus on the development of new animal models and investigation of behavioural paradigms of affective disorders, as well of molecular mechanisms that underpin these conditions, and possible approaches of their threatment. We study roles of inflammation, mitochondrial functions and plasticity, as well as various neuromediator systems in the pathophysiology of depression. Currently several models are in use, including paradigms of stress, aging, methaboloc syndrome induced by housing on “Western diet”, genetic disruption of functions of key elements of serotoninergic system (TPH2, SERT).
Направление 3. Изучение нейробиологии пластичности, ее нарушения при нейродегенерации в различных моделях на животных и поиск фармакологических путей коррекции.
Исследования в данном направлении связаны с изучением патофизиологических процессов в моделях бокового амиотрофического склероза и болезни Альцгеймера, а также моделях алюминевой токсичности и скополамин индуцированной токсичности. Используется широкий спектр соединений с ожидаемыми прокогнитивными и нейропротективными эффектами.
Topic 3. Studies of neurobiology of brain plasticity and its impairment during neurodegeneration using various animal models and search for pharmacological strategies of its normalization.
Studies in this part of our activities are related to the investigation of key pathophysiological processes in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer’s disease, as well as paradigms of aluminium toxicity and scopolamine-induced toxicity. We test a broad spectrum of new compounds whose pro-cognitive and neuroprotective effects are anticipated.
Модель депрессии вызванной “эмоциональным” стрессом ультразвука
Модель депрессии вызванной эмоциональным стрессом ультразвука заключается в использовании частот 20-45 кГц. Различные частоты указанного диапазона связаны с отрицательной и нейтральной эмоциональной нагрузкой, и их непредсказуемое предъявление приводит к развитию депрессивно-подобного состояния у крыс и мышей. Изменение длительности экспозиции позволяет наблюдать развитие данного состояния в динамике.
Model of depressive like state induced by “emotional” ultrasound stress
Model of depressive like state induced by “emotional” ultrasound stress is based on the exposure of animals to sound of 20-45 kHz. Distinct sound frequencies in this range are related either to “negative” or “neutral” emotional effect, and their unpredictable emittance can induse depressive-like state in rats and mice. Variable duration of this exposure is used to study the effects of this stress in dynamics.
Модели агрессии у мышей
Существует ряд доказательств того, что стресс может вызывать изменения в мозге, которые могут быть причиной агрессивного поведения. В своей работе мы тестируем две различные парадигмы стресса и их влияние на агрессивное поведение. Используются мыши с генетическим дефицитом TPH2, ключевого фермента синтеза серотонина, одного из основных молекулярного факторов, регулирующих развитие депрессии и агрессии. Эти мыши подвергаются стрессу экспозиции крысе, также используется ультразвуковая модель стресса. Изучается действие препаратов, обладающих нейрогенеративной активностью нa агрессивное поведение.
Aggression models in mice
Evidence suggest that stress can cause brain changes leading to excessive aggression. In our lab we test various stress paradigms and their effects on aggressive behaviour. We study mcie with genetic deficit of TPH2, key enzyme of brain synthesis serotonin, that is the main regulator of development of aggression and depression. These mice are subjected to the rat exposures stress, we use ultrasound stress model as well. We investigate potential effects of compounds with pro-neurogenetic activities on aggressive behaviour.
Модель аффективных расстройств, вызванных диетой с повышенным содержанием холестерина
Мыши, подверженные экспозиции диете с повышенным содержанием холестерина демонстрируют депрессивно-подобное и тревожное поведение, а также изменения в социальном поведении и снижение когнитивных способностей. В данной модели выявлено нарушение глюкозной толерантности и экспрессии факторов воспаления и митохондриальных функций. Коррекция состояния достигается при использовании сенсибилизатора инсулиновых рецепторов – дихолин сукцината. Кроме мышей линии C57BL/6 используются животные с генетическим дефицитом гена серотонинового транспортера (SERT), изменения функционирования которого ассоциированы с подверженностью развитию депрессии и метаболиеского синдрома.
Model of affective conditions induced by high cholesterol diet
We found that mice housed on cholesterol-enriched diet demonstrate depressive-like and anxiety-like behaviours, as well as deviant social behaviour and a reduction of cognitive abilities. In the model we use, a decrease in glucose tolerance and expression of pro-inflammatory and mitochondrial genes were reported. These parameters can be normalized by the administration of insulin receptor sensitizer Dicholine Succinate. Besides laboratory strain C57BL/6, these studies are carried out on mice with genetic deficiency of serotonin transporter (SERT), changes of which are associated with the susceptibility to depression and metabolic syndrome.
Модель старческой депрессии
Риск заболевание депрессией увеличивается с возрастом. Как и люди, старые животные демонстрируют ангедоническое поведение – пониженную чувствительность к положительному стимулу, что считается основным признаком депрессии, согласно DSM-V – наряду с признаками поведенческого отчаяния. У грызунов ангедония может быть оценена уменьшением предпочтения сладкого раствора. Этот тест повоил выявить наличие ангедонически-подобных черт у 18-месячных мышей, что может использоваться в доклинических исследованиях старческой депрессии.
Model of elderly depression
Depression risk and incidence increase with aging. Like humans, aged animals reveal anhedonic-like behaviour- a decrease in ability to experience pleasures, a core symptom of clinical depression according to international classification DSM-V- apart from signs of behavioural despair. In rodents, anhedonia can be assessed by a decrease in preference to sucrose solution over water. This test revealed anhedonic-like features in 18-months old mice that can be exploited in pre-clinical studies on elderly depression.
Изучение роли тиамина в механизмах психиатрических заболеваний и функционровании мозга
Дефицит тиамина (витамина В1) в мозге приводит к развитию деменции и симптомов депрессии. Имеющиеся данные косвенно свидетельствуют о том, что тиамин может влиять на развитие этих заболеваний путем контроля активности киназы гликогенсинтазы 3 бета (GSK3β). Предполагается, что снижение активности GSK3β ухудшает память, а повышение ее активности связано развитием депрессивного состояния. Наши данные указывают на то, что тиамин (витамин B1) и его предшеcтвенник бенфотиамин имеют антидепрессивный эффект у наивных животных и они могут модулировать активность GSK3β в зависимости от того, является кондиционирование аверсивного контекста адаптивным или маладаптивным.
The study of role of thiamine in mechanisms of psychiatric disorders and brain functions
A deficiency of thiamine (vitamin B1) in the brain may resukt in the development of dementia and symptoms of depression. Available data suggest that thiamine can regulate these conditions via a decrease of activity of GSK3 beta. It is suggested that a decrease of GSK3 beta function can impair memory, while an increase of GSK3 beta activity may lead to a development of depression. Our date show that thiamine and its precursor benfotiamine exert an antidepressant-like effect in naïve animals and that these compounds can modulate the activity of GSK3beta dependently on the adaptive or maladaptive experimental context.
Направление 4. Патологическое кондиционирование аверсивными воздействиями
Имеющиеся данные показывают, что патологически усиленное запоминание аверсивных воздействий и негативного опыта может быть важным патофизиологический механизм развития психоневрологических заболеваний, таких как посттравматическое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, фобии и депрессии. Мы предложили новую парадигму на мышах - модифицированный тест вынужденного плавания с дополнительной сессии плавания на 5-й день после первоначального воздействия. Парадигмa предлагает практический подход к изучению роли патологически усиленного запоминания аверсивных воздействий в патологии депрессии и позволяет выявить индивидуальные различия в восприимчивости к этому заболеванию. Важно отметить, что предложенная модель впервые может позволить отслеживать точные временные связи между событием, которое индуцирует депрессивно-подобное поведение у мышей, и развитие его молекулярного / нейробиологического следа в динамике.
Topic 4. Pathological conditioning to aversive stimulation
Available data suggest that pathologicaly enhanced learning of eversive stimuli and negative experiences can be important factor of development of enuropsychiatric disorders, including post traumatic stress disorder, generalized anxiety disorder, phobias and others. We have offered a new paradigm of mcie- the modified swim test with an additional swim session on the 5th Day after initial training. This paradigm can enable practical approach to the studies of the role of pathologically enhanced learning of aversive experiences in the development of depression and can help to reveal inter-individual differences in the susceptibility to this condition. Importantly, this model is the first one that allows to study a temporal relationship between an exposure to negative exprineces and a development of molecular/ neurobiological trace in dynamics.
Ближайшие научные задачи:
- исследования новой линии мутантных мышей, не имеющих функционального гена CDH13, а также полученных от пациентов iPSC со специцическими мутациями в CDH13;
- проведение поведенческих тестов, выявляющих нарушения памяти у крыс подверженных стрессовому воздействию ультразвукового излучения, а также анализа экспрессии генов, в частности, кодирующих различные субъединицы ГАМКергической системы;
- проведение анализа генной экспрессии, оценка концентрации нейромедиаторов и их предшественников в различных областях мозга, а также изучение нейрогенеза у мышей, подвергшихся стрессовому воздействию ультразвукового излучения на фоне приема веществ обладающих нейрогенеративной активностью (тиамин и DF302, аналог средства для леченя болезни альцгеймеа - димебона).
- изучение поведенческой активности самцов и самок мышей, гетерозиготных по гену TPH2, ключевому ферменту синтеза серотонина, подвергшихся стрессовому воздействию
- проведение анализов генной экспрессии в структурах мозга, печени, мышц и жировой ткани и активации микроглии префронтальной коры у мышей, содержащихся на диете с повышенным содержанием холестерина и получавших активатор митохондриальных функций дихолин сукцинат в качестве терапии.
Immediate research goals:
- To study new mutant line of mice lacking CDH13 as well as iPSC from patients with specific mutations of CDH13
- To carry out behavioural tests that can be useful in the assessment of cognitive functions of rats exposed to ultrasound stress and gene expression analysis in the brain structures, with particular focus on genes encoding the elements of GABA system.
- To study gene expression and concentrations of neuromediators in the brain of mice exposed to ultrasound stress and treated with thiamine or benfotiamine.
- To study behavioural features of males and females of mice partly lacking TPH2 and exposed to stress
- To carry out gene expression assay and study microglial activation in the brain, muscles, fat and liver of female mice housed on “western die” enriched with cholesterol, also after treatment with dicholine succinate.
Основные публикации сотрудников лаборатории (2012-2017):
Неврологические и психические расстройства как синаптопатии:
Изучение нейробиологии аффективных расстройств в различных моделях стреcca
Studies of the neurobiology of affective disorders in stress models
Model of depressive like state induced by “emotional” ultrasound stress
Модель аффективных растройств, вызванных диетой с повышенным содержанием холестерина
Model of affective conditions induced by high cholesterol diet
Модель старческой депрессии
Model of elderly depression
Изучение роли тиамина в механизмах психиатрических заболеваний и функционровании мозга
The study of role of thiamine in mechanisms of psychiatric disorders and brain functions
Патологически усиленная память аверсивного воздействия
Pathological conditioning to aversive stimulation
Механизмы агрессии, прокогнитивные соединения и изучение их механизмов
Aggression models in mice, pro-cognitive drugs and their mechanisms
Strekalova T, Bazhenova N, Trofimov A, Schmitt A, Markova N, Grigoriev V, Zamoyskii V, Serkova T, Vinogradova D, Lilesaar C, Umriukhin A, Schevtsova E, Lesch KP, Bachurin S. Pro-neurogenic, memory-enhancing and anti-stress effects of a novel fluorine analogue dimebon DF-302: possible roles of 5-HT6- and AMPA receptor-mediated mechanisms. Mol.Neurobiol. Aug 30. doi: 10.1007/s12035-017-0745-6
Vignisse J, Steinbusch HWM, Grigoriev V, Bolkunov A, Proshin A, Bettendorff L, Bachurin S, Strekalova T. Concomitant manipulation of NMDA- and AMPA–receptors to produce pro-cognitive drug effects in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2014: 309-20.