© 2008-2021ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
7 января 1972 года впервые в СССР в Первом Московском Медицинском институте им. И.М. Сеченова, на базе ГКБ №23 им. Медсантруд, был организован отдел клинической фармакологии, работавший в тесной связи с кафедрой пропедевтики внутренних болезней, которую возглавлял в те годы выдающийся терапевт профессор И.И. Сивков. Руководил отделом .
Отдел начал готовить первых в нашей стране специалистов по клинической фармакологии. На базе отдела впервые в СССР стали проводиться фармакокинетические исследования.
В 1979 году на базе отдела был организован первый экспериментальный курс клинической фармакологии, на котором были разработаны первые программы по клинической фармакологии, была сформулирована методология преподавания этой дисциплины.
Алексей Константинович Стародубцев стоял у истоков создания отдела, лаборатории, а затем и кафедры клинической фармакологии в 1 ММИ им. И.М. Сеченова, являясь активным членом группы единомышленников под руководством академика В.Г. Кукеса. Прошел путь от ординатора до профессора кафедры. С 1985 г. Алексей Константинович возглавлял лабораторию клинической фармакологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, с 1999 г. являлся заместителем директора Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, совмещая с работой на кафедре. Большой вклад внес А.К. Стародубцев в разработку вопросов методологии этической экспертизы клинических исследований лекарственных средств, долгое время работая в Комитете по этике при Минздраве и Росздравнадзоре в качестве заместителя председателя, члена комитета
Под руководством Алексея Константиновича защищено 17 кандитатских и 5 докторских диссертации. Он является автором более 260 работ, в том числе 5 руководств, 3-х монографий, 3-х учебников (в т.ч. Первого учебника по клинической фармакологии для студентов фармацевтического факультета), 18 учебных пособий. В 2008 г. стал лауреатом Премии Правительства России в области науки и техники. Награжден почетным знаком Отличнику здравоохранения»
Ших Евгения Валерьевна, 1962 г. р, директор Института профессионального образования, зав кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, доктор медицинских наук (2002 ), профессор по специальности «Фармакология, клиническая фармакология» (2006).
Основные направления научной деятельности: изучение клинической фармакологии витаминно-минеральных комплексов: фармакодинамики, фармакокинетики, метаболизма и взаимодействия компонентов; изучение связи между применяемыми дозами витаминов, концентрациями в биологических жидкостях и фармакодинамическими эффектами; восстановление витаминно-минерального статуса с учетом взаимодействия компонентов при различных состояниях и заболеваниях; разработка, изучение и внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов; изучение биотрансформации и транспортеров лекарственных средств с целью оптимизации фармакотерапии; разработка методики in silico для определения активности ферментов биотрансформации лекарственных средств с экстраполяцией результатов в клиническую практику; поиск веществ для модуляции активности ферментов биотрансформации цитохрома Р450 с целью профилактики нежелательных реакций при проведении комплексной фармакотерапии у пациентов с коморбидной патологией.
Успешное внедрение результатов научных исследований подтверждено тремя патентами.
Ших Е.В. является создателем научной школы: под ее руководством подготовлено и защищено 20 кандидатских диссертаций, при научном консультировании 2 докторские диссертацияи. Автор более 300 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, индексируемых в РИНЦ, Scopus, WoS. В том числе более 120 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 6 монографий, 2-ух учебников, 6 учебных пособий, 3 –ех патентов на изобретения. Ссылок на ее публикации по данным РИНЦ- 1354, индекс Хирша -17. Результаты исследований опубликованы в виде полнотекстовых статей в зарубежных журналах и в монографии Monooxygenase, Peroxidase and Peroxygenase Properties and Mechanisms of Cytochrome P450/ Springer (2015).
Научно-общественная деятельность: член Диссертационного Совета Д.208.040.13 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; член редакционных советов журналов «Сеченовский вестник», «Биомедицина», «Акушерство и гинекология», «CONSILIUM MEDICUM»; эксперт «Медицинской Лиги России»; вице-президент Международной ассоциации клинических фармакологов и фармацевтов; член оргкомитета конференции с международным участием «Медицинское образование
Награды: медаль «За трудовую доблесть» (1986), медаль «В память 850-летия Москвы» (1997); почетная грамота Российской академии медицинских наук за плодотворный труд по развитию медицинской науки и здравоохранения (1998); медаль Московской Медицинской академии им. И. М. Сеченова за лучшую научную работу «Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии» (2002 г.), лауреат премии правительства г. Москвы в области медицины за работу «Новое отечественное лекарственное средство для лечения опийной наркомании «Продетоксон, депо-таблетки для имплантации» (2004); лауреат премии правительства РФ в области науки и техники за оптимизацию лекарственной терапии на основе изучения биотрансформации и транспортеров лекарственных средств (2007), отличник здравоохранения (2012).
Достижения науки в области создания новых лекарственных средств как отечественного так и иностранного производства требуют тщательного изучения фармакокинетических, свойств для подтверждения их эффективности, безопасности и режимов дозирования. Поэтому с приходом на кафедру Гнеушева Е.Т. активно стали развиваться фармакокинетические исследования. Востребованность в них, как основополагающих, базовых дисциплин в экспериментальной и клинической фармакологии, была показана в многочисленных публикациях в научных журналах.В ходе клинических исследований установлено, что эффективность отечественных антиаритмических лекарственных средств этмозина и этацизина зависит от величины их максимальной концентрации в крови, что дало возможность проводить коррекцию фармакотерапии индивидуально у каждого больного.
Значительное внимание уделялось исследованиям по разработке неинвазивных методов оценки фармакокинетических параметров. Так на примере лидокаина и мексилетина было показано, что клиренс этих препаратов, определяющий их равновесную концентрацию в крови, находится в прямой зависимости от значений сердечного индекса пациентов. Это позволило избавить больных от неприятной процедуры многократных заборов крови.
Широко применяемый за рубежом мониторинг жизненно-важных лекарственных средств доказал свою значимость и необходимость его использования не была нами оставлена без внимания. С этой целью был приобретен прибор «ТДХ» и поставлены методики определения концентрации в крови дигоксина и теофиллина, широко применяемых при сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваниях.
Услугами кафедры пользовались не только отделения ГКБ № 23 им. «Медсантруд», но и другие медицинские учреждения г. Москвы.
Ряд фармакокинетических исследований проведен совместно с ЦХЛС-ВНИХФИ при создании новых отечественных препаратов тетриндол под руководством академика М.Д. Машковского, а также форидон и теопэк.
Многочисленные фармакокинетические исследования, отраженные более чем в 30 кандидатских и докторских диссертациях послужили материалом для проекта: "Эритроциты как носители фармакологически активной формы лекарственных средств", являющегося новейшим направлением в области создания лекарств методами химического и биологического синтеза и открывающего широкие перспективы в современной медицине, в том числе по совершенствованию терапевтического мониторинга лекарственных средств и снижению побочного влияния препаратов.
Даже самый квалифицированный по опыту и теоретическим знаниям врач, назначая индивидуальный набор лекарственных средств, не может быть застрахован от развития нежелательных побочных реакций в связи с неуточненными факторами как со стороны фармакологического препарата, так и со стороны организма больного. Поэтому первичным шагом в оптимизации фармакотерапии является контроль качества фармакологического препарата на соответствие структуры лекарственного вещества заданным параметрам (проблема фальсификации; окончания срока годности; неадекватность технологии изготовления и условий хранения; преобладания стереоизомеров). В содружестве с инженерами И.Л.Блинков разработал экспериментальный образец безртутного осциллографического полярографа (аналог хроматографа с электрохимическим детектором), позволяющего проводить экспресс-анализ без предварительной обработки лекарственной формы (таблетки, сложные растворы и др.) и сравнивать полученную информацию с базой данных. На этом же приборе оказалось возможным определение в моче и даже в фекалиях метаболитов лекарств, получаемых больным, что существенно важно для диагностики индивидуальной мощности основных метаболических путей в исходном состоянии и на фоне лекарственного взаимодействия (в частности, выявлены индивидуальные особенности влияния на метаболизм Н-2-гистаминоблокаторов разных поколений).
Обратив внимание на общеизвестный факт дистанционного взаимодействия лекарственных веществ со специфическими рецепторами на околомолекулярном уровне (Ван-дер-Ваальсовы, кулон-кулоновские, диполь-дипольные и др. физические силы). И.Л.Блинков разработал диагностический прибор адаптациометр (1 патент), позволяющий по динамике тестируемого интегрального электросопротивления головы (головного мозга) оценить прогноз реальной индивидуальной переносимости теоретически правильно назначаемых лекарственных средств и их комплекса для резорбтивного воздействия при предварительном бесконтактном тестировании (фармакологический препарат в виде ампулы или изолированной от кожи таблетки фиксируется кистью больного). В этом плане адаптациометр заменяет так называемую «объективную» методику НОЖЬЕ, владение которой приближается к уровню искусства, многим недоступного. Этот же прибор позволяет выбрать материал и место фиксации на теле больного широко используемых в настоящее время «бесконтактных аппликаторов», а также отслеживать динамику толерантности к физической нагрузке и другим стрессовым факторам в попытке их фармакологической коррекции.
Экспериментальная модель оригинального биопотенциалографа с узкополосными инфранизкочастотными фильтрами позволяет уточнять механизм действия лекарственных средств при их одинаковом физиологическом и клиническом эффекте (например, прекращение избыточной перистальтики кишечника при диарее от папаверина и но-шпы происходит за счет ослабления мышечного тонуса, а от имодиума - вследствие активного спазма мышечных сфинктеров).
Внедрение оригинального варианта аускультативно-фрикционного метода объективной врачебной диагностики по В.М.Сырневу (1 патент) позволяет без сложных инструментальных и лабораторных тестов отслеживать у больных варианты аллергии, псевдоаллергии, различных типов воспаления паренхиматозных органов.
Измерение центральной температуры в герметизированном наружном слуховом проходе (первично разработано В.В.Городецким для простого определения ПАНО при тестируемой физической нагрузке) позволяет оптимально решать вопрос о назначении анальгетиков при лихорадке, вызванной эндогенными причинами или специфическими условиями внешней среды.
Измерение электросопротивления между одной из ветвей лицевого нерва (на уровне бровей) и лучевым нервом (в области основания большого пальца ладони) позволяет оценивать уровень дисстресса и неспецифически прогнозировать исход патологической ситуации.
Наконец, если при адекватной фармакотерапии ее эффект недостаточен или лимитирован нежелательными побочными реакциями, в этом случае И.Л.Блинков разработал структурно-резонансную терапию электрическим током накожно и электромагнитным полем бесконтактно, получившую в России широкое распространение - на первичной базе Медицинском центре в Коломенском (165 цмсч гор. Москвы) с 4-мя дополняющими друг друга вариантами аппаратной реализации метода.
Оказывая научно-консультативную помощь другим моим сотрудникам, И.Л. Блинков обратил внимание на существенное влияние структурно-функционального состояния желудочно-кишечного тракта (патология различного типа, особенности питания) на фармакокинетику многих актуальных органотропных средств, чья фармакодинамика ориентируется не только на органы ЖКТ, но и на другие системы (сердечно-сосудистые, бронхолитические средства и др.) и внедрил в нашу практику клинико-фармакологическое моделирование патологических ситуаций. Суммируя целый ряд фармакокинетических исследований в моем научно-педагогическом объединении, И.Л.Блинков сделал заключение о том, что при условии сохранности биотрансформационной функции печени и отсутствии существенной патологии сердца и почек вариант констелляции (сочетания) фармакокинетических параметров позволяет оценить индивидуальное состояние абсорбции лекарственных препаратов при пероральном приеме без предварительного скринингового клинического обследования больного и научно обосновать необходимость коррекции режима дозирования.
Всего И.Л. Блинковым подготовлено и опубликовано 2 методические рекомендации; 2 пособия для врачей; 8 патентов; 2 монографии; 2 докторские диссертации; 14 кандидатских диссертаций; около 100 статей, материалов и тезисов.
В 1996 году произошло объединение кафедры клинической фармакологии с кафедрой пропедевтики внутренних болезней, благодаря чему удалось создать уникальный коллектив, объединивший специалистов в области клинической медицины и фармакотерапии.
До 90-х гг. XX века активность ферментов биотрансформации лекарств в клинических условиях оценивалась суммарно: изучался фенотип окисления по антипирину, фенотип ацетилирования по изониазиду и т.д. Эти работы на кафедре курировал И.Л. Блинков, с уходом которого это научное направление не прекратило свое существование, т.к. на кафедре подрастала молодежь и на смену «мыслителю» Блинкову И.Л. пришел новый «мыслитель» Сычев Д.А.
Еще будучи студентом ММА Сычев Д.А. в течение 2 лет посещал наш кафедральный кружок и был его старостой.
В 1999 г. был принят в клиническую ординатуру и назначен старостой ординаторов.
Со времени ординатуры Д. Сычев проявлял интерес к научной работе, поэтому В.Г. Кукес обратил на него внимание и в одной из бесед рассказал о биотрансофрмации лекарств как направлении, которой активно развивается клиническими фармакологами мира.
От В.Г. Кукеса Д. Сычев впервые узнал о том, что существуют изоферменты цитохрома Р-450, о том, что их несколько и наибольшую роль в метаболизме лекарств играют изоферменты CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C19. В.Г. Кукес предложил Д. Сычеву найти исследования в которых бы подробно были изучены пути биотрансофрмации лекарств и изоферменты цитохрома Р-450, которые они катализируют. Д. Сычевым было найдено множество статей и на одной из кафедральных конференции В.Г. Кукес, хвалив его, сказал, что он таких работ никогда не видел, а Дмитрий нашел. Для того чтобы больше заинтересовать Д. Сычева этой проблемой, В.Г. Кукес посылает его на конференцию «Цитохром Р-450», которая проходит на теплоходе, осуществляющего круиз по Волге.
На основании этого материала В.Г. Кукес и Д. Сычев написали первый большой обзор на русском языке о клинических аспектах биотрансофрмации лекарств, который стал основой для монографии «Метаболизм лекарственных препаратов» (авторы: Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Фисенко В.П. и др.), вышедший в 2002 г. малым тиражом.
Эта книга переиздавалась с дополнениями и переработкой в 2004 г. под названием «Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты» (авторы: Кукес В.Г., Раменская Г.В., Сычев Д.А.)
и в 2008 г.- «Биотрансформация лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины» (авторы: Кукес В.Г., Грачев СВ., Сычев Д.А., Раменская Г.В.) .
В 1998-1999 гг. под влиянием идей В.Г. Кукес о необходимости оценки активности ферментов биотрансформации в клинической практике, аспирант кафедры Антон Игонин предлагает изучать активность CYP3A4 по метаболиту лидокаина MEGX у больных с сепсисом, что можно было сделать только в Германии в лаборатории профессора Олриха методом ИФА.
В 1999-2000 гг. под руководством В.Г. Кукеса Галине Раменской удалось разработать методику определения MEGX в крови методом ВЭЖХ в лаборатории фармакокинетики Института клинической фармакологии. Чтобы проверить «как работает» эта методика, В.Г. Кукесом было предложено изучить активность CYP3A4 при применении его индуктора карбамазепина и ингибитора флуконазола, что было выполнено Аллой Савченко и вошло в ее диссертацию.
В.Г. Кукес также предполагал, что активность CYP3A4 может изменяться в течение суток, кроме того на его активность может влиять генетический фактор. Эта работа была проделана Еленой Смолярчук, которая показала, что активности CYP3A4 в вечернее время снижается. Кроме того, в ее работе была предпринята первая попытка оценить влияние генетического фактора на активность этого фермента. Генетический анализ в этой работе выполнял сотрудник НИИ генетики Илья Игнатьев, что стало возможным благодаря договоренности между В.Г. Кукесом и профессором В.В. Носиковым.
И хотя результат исследований был отрицательным: генетический полиморфизм CYP3A4 не был обнаружен, но с этой работа была стартовой площадкой для развития клинической фармакогенетики на нашей кафедре и в Институте клинической фармакологии НЦ.
Результаты этих работ вошли в докторскую диссертацию Г.В. Раменскои. В дальнейших исследованиях было отмечено, что фармакокинетика лекарств зависит не только от биотрансформации, но и от функционирования недавно открытых транспортеров. Инициатором изучения активности одного из наиболее значимых транспортеров гликопротеина-Р был Д. Сычев. Им было предложено изучать активность гликопротеина-Р по динамике концентраций фексофенадина, методика определения которого методом ВЭЖХ была налажена Г.В. Раменскои.
На основании этих работ в 2007 г. были написаны методические рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансофрмации и транспортеров новых лекарств, утвержденных в Росздравнадзоре и полностью гармонизированных с аналогичными рекомендациями FDA.
Дальнейшее развитие фармакогенетического направления научной деятельности связано с приходом в Институт клинической фармакологии И. Игнатьева, который за несколько лет с нуля смог организовать лабораторию фармакогенетики, выполняющую ряд НИР Института.
Клинические аспекты фармакогенетики с 2002 г. курирует Д. Сычев. По его инициативе при поддержке В.Г. Кукеса проведены клинические исследования по выявлению генетических факторов развития нежелательных реакций и особенностей режимов дозирования лекарств, применяемых в клинике внутренних болезней:
• обнаружены ассоциации между развитие кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции при применении оральных антикоагулянтов и полиморфизмами генов CYP2C9, VKORC1;
• изучено влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармако динамику бета-дареноблокторов;
• найдена ассоциация между генетическим полиморфизмом гликопротеина-Р и гликозидной интоксикации при применении дигоксина.
На основании этих исследований в 2007 г. было начато первая отечественное проспективное исследования, оценивающее преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед традиционным в условиях реальной клинической практики. Итогом этой серии работ стала монография «Клиническая фармакогенетика» (авторы: Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. под ред. Кукеса В.Г., Бочкова Н.П.), вышедшая в 2007 г.
Работы по фармакогенетике продолжаются. По инициативе М.И. Савельевой и А.П. Дрожжина при поддержке В.Г. Кукеса начаты исследования по фармакогенетике антидепрессантов и антипсихотических лекарств. Соковой Е.А. изучаются фармакогенетические подходы к оптимизации применения лекарств у беременных. Работы по клиническим аспектам изучения биотрансформации и транспортеров, а также в области фармакогенетики позволили В.Г. Кукесу сформулировать концепцию персонализированной медицины как направления индивидуализации лечения пациентов, обеспечивающих максимальную эффективность и безопасность лекарств.
В 2007 г. коллектив авторов под руководством В.Г. Кукеса получили Премию правительства России в области науки и техники за работу «Оптимизация лекарственной терапии на основе изучения биотрансофрмации и транспортеров лекарственных средств».
