Аннтотация

Антикоагулянты являются жизненно важным классом лекарств, которые применяются для кратковременных хирургических процедур и для долговременного лечения для профилактики тромбозов в группах высокого риска. Некоторые антикоагулянтные препараты коммерчески доступны, но все они имеют внутренние недостатки, например, риск кровотечения, а также специфические, например, иммунный ответ на пептидные / белковые препараты. Поэтому поиск новых, эффективных и безопасных антикоагулянтов является необходимым. Аптамеры нуклеиновых кислот представляют собой новый класс современных фармацевтических препаратов, которые полностью биосовместимы и биоразлагаемы; они имеют низкую токсичность и так же эффективны, как и многие препараты на основе белка. Антитромный антитромбиновый ДНК-аптамер RA-36 был создан с использованием комбинации рационального дизайна и молекулярной динамики, демонстрируя несколько дополнительных особенностей по сравнению с существующими аптамерами. Аптамер RA-36 имеет бимодулярную структуру; первый G-квадруплекс связывает и ингибирует тромбин, тогда как второй G-квадруплекс изменяет свойства первого. Эта бимодульная структура обеспечивает благоприятную дозозависимую зависимость, позволяющую потенциально снизить риск кровотечения. Здесь представлены результаты испытаний эффективности аптамера. Аптамер RA-36 обладает характерной видовой специфичностью; поэтому, тщательный отбор экспериментальных животных был необходим. Антикоагулянтная активность была характерна для крыс и обезьян Аптамер RA-36 обладает характерной видовой специфичностью; поэтому, тщательный отбор экспериментальных животных был необходим. Антикоагулянтная активность была характерна для крыс и обезьян Аптамер RA-36 обладает характерной видовой специфичностью; поэтому, тщательный отбор экспериментальных животных был необходим. Антикоагулянтная активность была характерна для крыс и обезьянв естественных условиях, Антитромботическую активность оценивали на модели индуцированного тромбоза на живых мышах. Фармакокинетику оценивали путем отслеживания меченного радионуклидом аптамера у крыс. Аптамер был тщательно охарактеризован с использованием бивалирудина в качестве препарата сравнения. Несмотря на различные профили антикоагулянтной активности, эти два соединения могут относиться друг к другу, и соответствующие дозы могут быть оценены. Оказалось, что бивалирудин обладает в 10 раз большей антикоагулянтной и антитромботической активностью. Разницу в активности легко объяснить из-за фармакокинетических профилей веществ: аптамер RA-36 имеет в 20 раз более быстрое выведение из крови с периодом полураспада 1 мин. Весь набор данных показал, что немодифицированный ДНК-аптамер может быть альтернативой используемому в настоящее время двухвалентному пептидному ингибитору; профиль дозировки может быть улучшен путем манипулирования фармакокинетикой аптамера. Исследование показало, что аптамер RA-36 является одним из наиболее перспективных кандидатов для дальнейшего развития в качестве нового поколения антикоагулянтов.