Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена

12 октября 2006

Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена

Термин атеросклероз (А) происходит от греческих слов athere – кашица, skleros – твердый. Атеросклероз - хроническое заболевание, характеризующееся жировой инфильтрацией в интиме (внутренней оболочке артерий) и сопровождающееся изменениями в медии (среднем слое сосудистой стенки).

При этом происходит утолщение артериальной стенки: за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (увеличении их числа), возникновения фиброзных бляшек, образования пристеночного тромба и прилипания тромбоцитов, а также уменьшается эластичность артериальной стенке и возникает в данном участке артерий турбулентный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в просвет сосудов, на 25 % состоят из холестерина и имеют липидную основу. Поражение сосудов, с учетом их влияния на мозг, сердце, почки и другие жизненно важные органы, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих индустриально развитых странах.

Основными факторами риска вызывающие возникновение атеросклероза считают: 1.артериальную гипертензию; 2.нарушенный уровень липидов в сыворотке крови, как правило, это повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); 3.сахарный диабет; 4.отягощенная наследственность, генетически обусловленная, например, дефицитом необходимых ферментов – липопротеинлипазы (ЛПЛ), лецитинхолестерин -ацилтрансферазы и др нарушений; 5.возраст, пол (предрасположенность мужского пола), образ жизни и вредные привычки: курение; употребление алкоголя; прием жирной пищи, богатой холестерином; ожирение (за счет гиподинамии и избыточного питания).

Для атеросклероза характерно бессистемное течение до развития критической степени – когда шапка атероматозной бляшки разрывается и в зоне повреждения образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом приводит к ишемии, инфаркту или эмболии. Опасность артериосклероза значительно возрастает при уровне холестерина в плазме крови около 7,8 ммоль/л (300мг/100мл). При повышении концентрации холестерина в плазме необходимо учитывать с каким транспортным белком (липопротеином) он связан. Критическим (атерогенным) считается его связь с ЛПНП, т.к. ЛПНП транспортируют холестерин из печени на периферию. Неопасным считается, при связывании холестерина с ЛПВП, т.к. последние наоборот транспортируют холестерол от периферии в печень и способствуют тем самым выведению его не только из стенок артерий, но и из всего организма. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени регулируется ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами печени и др. тканей.

Холестерин в виде сложных эфиров отлагается в тканях, большинство этерифицированного холестерина находится в «пенистых» – эндотелиальных клетках и макрофагах («пенистая» – клетка перегруженная холестерином и внедренная под эндотелиальную поверхность артерий). Высокая концентрация неэтерифицированного холестерина приводит к его кристаллизации, в кристаллическом состоянии холестерин находится вне клеток. Основная задача профилактики, лечения атеросклероза и предотвращения его осложнений заключается в снижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов -ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП и повышения антиатерогенных ЛПВП. Лечение начинают с назначения диетотерапии и если она оказалась неэффективной, то переходят на лекарственную.

Для достижения наиболее полного фармакотерапевтического эффекта, как часть лечения, следует сочетать лекарственную терапию с диетой, ограничиваюшей потребление холестерина и насыщенных жирных кислот.

Антиатеросклеротические лекарственные средства (ЛС) подразделяются на 7 групп.

1. Секвестранты желчных кислот (sequestrate – удалять). ЛС, повышающие выведение из организма желчных кислот и снижающие абсорбцию холестерина в кишечнике. Анионообменные смолы-Холестирамин(Квестран), Колестипол (Холестид) и препарат Эзитимиб(Эзетрол).

2. Статины – ингибиторы синтеза холестерина. ЛС, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазу (ГМГ-КоА). Ловастатин (Мевакор), Симвастатин (Зокор), Правастатин (Правахол), Флувастатин (Лескол), Аторвастатин (Липримар), Розувастатин (Крестор).

3. Фибраты. ЛС, понижающие содержание в крови ЛПОНП и усиливающие распад холестерина –
Безафибрат(Холестенорм), Фенофибрат(Грофибрат, Липантил-200М), Гемфиброзил (Гевилон), Ципрофибрат(Липанор),Этофибрат(Липо-Мерц).

4. Никотиновая кислота и её препараты. Ниацин (никотиновая кислота, витамин РР или В3). Препараты – Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат, Эндурацин, Никобид.

5. Антиоксиданты. ЛС, тормозящие раннюю стадию биосинтеза холестерина и облегчающие его транспорт, снижающие воздействие липидных перекисей и свободных радикалов. Препараты – Пробукол (Алколекс, Фенбутол).

6. Ангиопротекторы. Эндотелиотропные ЛС, уменьшающие содержание холестерина в интиме артерий и препятствующие агрегации тромбоцитов. Препараты – Перикарбат (Пармидин, Ангинин).

7. Дополнительные ЛС. В эту группу входят препараты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты – Линетол, Липостабил; растительные ЛС, содержащие сумму сапонинов – Трибуспонин, Полиспонин; содержащие витамины – сироп шиповника и облепихи; препараты чеснока – Алисат, Аллитера, Аллилчеп, Алликор и биологическиактивные добавки (БАД) – Холестейд, Лизивит С.

Анионообменные смолы – холестирамин, колестипол из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всасываются и не разрушаются пищеварительными ферментами. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот (необходимых для всасывания пищевого холестерина) в просвете кишечника с образованием нерастворимых соединений за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. В результате этого нарушается кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот, снижается энтеральная резорбция холестерола.

В печени активируется синтез недостающих жирных кислот, необходимых для образования холестерола, возрастает количество поверхностных рецепторов-ЛПНП и повышается, тем самым, скорость удаления ЛПНП из плазмы. Анионообменные смолы начинают принимают по 1,0г х 6 раз в день и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 8,0 г – 24,0г в сутки. Уровень холестерола в крови снижается на 15-20%. Развитие серьезных системных осложнений маловероятно, т.к. они не всасываются. Наиболее часто встречается желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота – из-за неприятных вкусовых качеств; диспептические расстройства; запоры. При длительном применении необходимо помнить, что ЛС затрудняют всасывание жирорастворимых витаминов, железа, а при совместном применении адсорбируют многие ЛС.

Эзетрол при поступлении в тонкий кишечник препятствует всасыванию холестерина из кишечника на 50%, уменьшает его содержание в печени и увеличивает выведениехолестерина из крови. Он не влияет на экскрецию желчных кислот и на синтез холестерина в печени. Препарат назначается в комбинированной терапии со статинами. Побочные эффекты незначительные: головная боль, диспепсия, утомляемость.

Статины –эти препараты действуют посредством конкурентного ингибирования фермента ГМГ–КоА редуктазы, блокируя таким образом, превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.Способность ЛС длительно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу распределяется: ловастатин< симвастатин< флувастатин< правастатин< аторвастатин. Сила действия последних двух препаратов увеличивается ~ 70 % за счет активных метаболитов. В результате угнетается процесс образования холестерина , необходимого для синтеза жирных кислот в печени. Для компенсации дефицита холестерина гепатоциты увеличивают число рецепторов-ЛПНП и стимулируют приток холестерина из плазмы в печень, снижая его концентрацию в плазме на 30-40 % и увеличивают антиатерогенные ЛПВП. Ловастатин был выделен из различных штаммов гриба, симвастатин, флувастатин, правастатин и др. были получены полусинтетическим и синтетическим путем.Ловастатин и симвастатин являются «пролекарствами», высоко липофильны, в организме лактоновое кольцо раскрывается и они превращаются в в-оксикислоту, которая хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. В отличие от них правастатин, флувастатин представляет собой оксикислоту, они менее липофильны и не проникают через указанные барьеры. Назначают ЛС один раз в сутки вечером, т.к. холестерин синтезируется в основном ночью. Дозы ЛС – Ловастатина от 20 до 80мг, симвастатина, флувастатина, правастатина 10-40 мг и аторвастатина от 10мг/день-80мг. Побочные эффекты типичны для всех ЛС, наиболее серьезный миопатия, гепатотоксичность, аллергические проявления; алопеция, импотенция.

ЛС, снижающие уровень триглицеридов (ЛПОНП) делятся на 3 группы:фибраты, никотиновая кислота и препараты, содержащие рыбий жир.

Фибраты – повышают активность липопротеинлипазы эндотелия; увеличивают число рецепторов-ЛПНП и стимулируют катаболиз ЛПНП, ЛПОНП печенью, что в значительной степени способствует их выведению из организма; усиливается экскреция желчных кислот и возрастает количество нейтральных стеринов в каловых массах.. Фибраты незначительно влияют на синтез холестерина. В крови снижается уровень общего сывороточного холестерина на 15-20% и триглицеридов (ЛПОНП) ~ 30-40%. Основными побочными эффектами этой группы ЛС нарушение функции ЖКТ – тошнота, рвота, диарея, аллергические проявления – зуд, крапивница. При применении клофибрата наблюдалось появление желчных камней холестеринового происхождения, в настоящее время его применяют значительно реже. Новые препараты из группы фибратов (фенофибрат, гемфиброзил) реже вызывают побочные эффекты и менее токсичны.

Никотиновая кислота содержится в органах животных: печени, почках, мышцах и др.; в рыбе, молоке, дрожжах, овощах и фруктах, в гречневой крупе и других продуктах. Принятая доза никотиновой кислоты 3,0 г/сутки обеспечивает падение уровня холестерина на–10 %, триглицеридов–28 %, что обусловлено, понижением активность внутриклеточной липазы, угнетением липолиза в жировой ткани, это сказывается на поступление жирных кислот в печень и на уменьшение биосинтеза ЛПОНП, ЛПНП. Повышается уровнь ЛПВП, транспортирующих атерогенные липопротеины в печень и активируется липопротеинлипаза их разрушающая. Никотиновая кислота вызывает ряд побочных эффектов – гиперемию кожи, зуд, понос, рвоту, дисфункцию печени и др. Этот препарат нежелательно применять при вторичный форме гиперлипидемии обусловненной сахарным диабетом, т.к. побочным эффектом является гипергликемия.

Антиоксидант - Пробукол обладает умеренной активностью в отношении снижения сывороточного холестерина (15 %) и оказывает незначительное воздействие на уровень ЛПОНП. Однако, механизм действия его еще недостаточно ясен. Считается, что он уменьшает всасывание пищевого холестерина, тормозит раннюю стадию биосинтеза холестерина и увеличивает катаболизм ЛПНП. Побочные эффекты: раздражает ЖКТ; головокружение; ангионевротический отек; эозинофилия, тромбоцитопения. Применяют по 0,5г утром и вечером во время еды.

К эндотелиотропным ЛС относится ангиопротектор перикарбат (пармидин), снижающий проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов. В местах отложения холестерина способствует регенерации эластических и мышечных волокон, препятствует агрегации тромбоцитов. Побочные реакции: незначительные расстройства со стороны ЖКТ, аллергические реакции, серцебиение.
К числу ЛС, способствующих катаболизму и экскреции холестерина относятся полиненасыщенные жирные кислоты (ПЖК) и сапонины. ПЖК переводят холестерин из эфиров нерастворимых жирных кислот в растворимые, легко выводимые, тем самым, увеличивая содержание холестерина в желчи и экскрементах и снижая уровень холестерина в плазме крови. Побочные эффекты: диспепсия, боли в области желчного пузыря. ЛС растительного происхождения, содержащие сапонины задерживают всасывание холестерина в ЖКТ, побочным эффектом считается нарушения функций ЖКТ.

Во многих случаях при лечении гиперлипопротеинемий наиболее выраженный эффект наблюдается не при монотерапии, а при комбинированном применении ЛС с разными механизмами действия и обязательно, в сочетании с диетотерапией.

Публикации в СМИ

Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена

Перейти в раздел: