Директор Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова, завкафедрой педиатрии и детской ревматологии Сеченовского Университета Минздрава РФ, член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н. Екатерина Алексеева больше 40 лет выстраивает систему диагностики и терапии детских ревматических заболеваний. О достижениях и вызовах, с которыми приходится сталкиваться детским ревматологам, она рассказала и в интервью издателю Vademecum Дмитрию Кряжеву.

– Вспомнил историю более чем десятилетней давности. Тогда у вас вышла публикация в престижном Journal of Clinical Rheumatology, посвященная применению ритуксимаба у детей с системным артритом. Не скажу, что тогда глубоко вникал в контекст, но отчетливо помню, что рынок и сообщество гудели: тот опыт применения ГИБП off-label назывался не иначе как «сенсация» и «революция в лечении». После этого большие прорывы в терапии случались?

– Безусловно. Но тут при выставлении оценок очень многое зависит от того, как смотреть на саму проблему ревматических заболеваний, воспринимать клиническую практику всех предыдущих десятилетий.

– У вас как она складывалась?

– Личный отсчет я веду с середины 1980-х, когда приняла решение пойти в педиатрию. Тогда я еще училась в субординатуре и впервые оказалась в отделении ювенильного артрита в Клинике детских болезней Первого меда [ныне Сеченовский университет. – Vademecum]. Отделением руководила мой учитель – профессор Инесса Евгеньевна Шахбазян. Затем была ординатура, и в течение этих двух лет я успела поработать и в отделении ювенильного артрита, и в отделении, которое занималось проблемой очень редких ревматических заболеваний, тогда их называли коллагенозами, а сейчас – системными поражениями соединительной ткани. Самое известное из них – системная красная волчанка. Сейчас не менее известным, благодаря пандемии COVID-19, стал синдром Кавасаки, который осложнял коронавирусную инфекцию у детей и получил название мультисистемного воспалительного синдрома, а среди педиатров – «мультик». Одним словом, в итоге я стала детским ревматологом. Первые впечатления: это были очень тяжелые больные и, по сути, обреченные – кто на что, в зависимости от вариантов болезни. Кто-то на гибель, а кто-то на жизнь, порой долгую, но исполненную боли и страданий – физических и психологических. Складываться может по-разному. К примеру, фараон Рамзес II Великий, как позднее установили, страдал болезнью Бехтерева, но прожил много лет, имел более сорока детей. А Николай Островский, у которого был тот же диагноз, прожил всего 32 года, довольно рано обездвижился, ослеп и очень страдал. В возрасте 18 лет он уже был признан абсолютным инвалидом и даже пытался покончить с собой, но, к счастью, неудачно, иначе мир так и не увидел бы романа «Как закалялась сталь». Великий Огюст Ренуар страдал ревматоидным артритом – самым частым ревматическим заболеванием у взрослых и детей. У него разрушились все суставы, он тоже обездвижился, каждое касание приносило ему нестерпимую боль. Но все же он прожил очень долгую жизнь и писал потрясающие, полные жизни картины. И это при полном отсутствии суставов, которые разрушила болезнь. Ренуар говорил: «Чтобы рисовать, даже не нужны руки».

Но это все история да литература. А тогда я увидела детей, которые заболевали ювенильным артритом (заболевание, похожее на ревматоидный артрит взрослых), порой совсем в раннем возрасте: опухшие, деформированные суставы (иногда все), боль и скованность. Самое страшное время у этих больных – утро. Дети не могут встать с кровати и ходить, сесть на горшочек, взять в руки зубную щетку, ложку, чашку. Одна из проблем ювенильного артрита – увеит, воспаление сосудистой оболочки глаза. Чаще всего увеит развивается у маленьких детей, преимущественно у девочек с ювенильным артритом, и у пациентов с болезнью Бехтерева, а это в основном удел мальчиков. Особенно коварен увеит у малышей, который появляется до поражения суставов, – это настоящий скрытый враг, течет исподволь, никто не знает, что ребенок находится на пути к слепоте. Казалось бы, на фоне полного здоровья ребенок начинает натыкаться на предметы, не видит игрушки. Родители бегут к окулисту, а там… А там уже тяжелое поражение глаза или обоих глаз, помутнение хрусталика и другие осложнения, ребенок постепенно слепнет. У пациентов с болезнью Бехтерева, наоборот, увеит протекает бурно: мальчики очень страдают, у них болят глаза, текут слезы, они боятся света и не могут открыть глаза, и все это тоже приводит к слепоте. Самый редкий и самый тяжелый вариант ювенильного артрита – системный артрит. Его назвали системным, потому что у детей температура поднимается до 39–40 градусов, на коже появляется сыпь, поражаются все внутренние органы. На высоте температуры у детей так болят суставы и мышцы, что они не могут даже повернуться, до них даже нельзя дотронуться.

Я пришла в ординатуру, а это было почти 40 лет назад, и увидела, что у пациентов с системным артритом довольно часто развивался амилоидоз – необратимое осложнение заболеваний, протекающих с постоянной высокой активностью. Амилоид – белок, который продуцируется при выраженном воспалении, ну, например, как С-реактивный белок, и, если с воспалением не справиться, он начинает откладываться во всех внутренних органах – почках, печени, легких, кишечнике, сердце, головном и костном мозге. Накопление амилоида приводит к тому, что органы просто перестают работать, развивается полиорганная недостаточность, и ребенок погибает. Еще одной из причин гибели пациентов с системным артритом были кровотечения, причин которых мы тогда, в конце 80-х, просто не понимали: синдром активации макрофагов, или гемофагоцитарный синдром (сейчас широко известный как «цитокиновый шторм»), был открыт позднее.

– Что было у ревматологов в арсенале 35 лет назад?

– Очень немногое. В первую очередь – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Чаще всего детям назначали индометацин или напросин, а иногда и два препарата, чтобы уменьшить боль и скованность. Это, конечно, опасно, в связи с колоссальным риском развития побочных эффектов, но нужно было помогать. А еще тогда и у родителей детей, и у врачей была фантастическая вера в аспирин. Родители добывали байеровский аспирин. Понятно, это был верх наивности: мы имели дело с тяжелым аутоиммунным заболеванием и никакой аспирин проблемы не решал.

Ну и, конечно же, в нашем арсенале были глюкокортикоидные гормоны, которые лились рекой в суставы. У нас в отделении на неделе было два так называемых пункционных дня. Помню, в коридоре перед процедурным кабинетом собиралась очередь практически из всех пациентов, лежащих в отделении (тогда у нас было 25 коек), а еще приходили дети из дома. Надо сказать, что мы стали просто асами, могли пунктировать все доступные суставы. В один из пункционных дней я поставила личный рекорд – 86 суставов. К счастью, сейчас мы уже крайне редко прибегаем к такой процедуре, а тогда это было в порядке вещей. Мы же еще «мыли» коленные суставы, перед тем как ввести препарат.

– Зачем?

– Долгое, постоянное воспаление приводило к тому, что жидкость, которая накапливалась в полости сустава, становилась очень густой, похожей на желе, ее невозможно было убрать при помощи обычного шприца с тонкой иглой. Мы были вынуждены вводить в сустав толстую иглу и «размывать» его большими количествами физраствора или гемодеза. Иногда, прежде чем ввести лекарство, приходилось очень долго убирать все опасное для сустава содержимое.

– Это болезненно для пациента?

– Конечно. Но наши дети были очень мужественными, просто героями, и терпели. Они понимали, что мы этим им помогаем, облегчаем их страдания, хотя бы на некоторое время. Сейчас, если нам надо пунктировать или, в очень редких случаях, «размыть» сустав, все это делается под седацией. Самыми страдальцами, конечно, были дети с системным артритом. Помочь им НПВП, даже двумя, и пункциями суставов было невозможно. Им назначали высокие дозы преднизолона в таблетках. Некоторые дети получали 10 и более таблеток в день. Конечно, преднизолон облегчал их страдания, у них переставала подниматься температура, проходила сыпь на теле, боль в мышцах и суставах, даже спадал отек суставов, нормализовались лабораторные показатели, но это был путь в никуда. Применять высокие дозы гормонов долгое время нельзя, это нередко приводит к непоправимым последствиям – остеопорозу позвоночника и множественным переломам позвонков, сахарному диабету, ожирению, повышенному росту волос на теле, артериальной гипертонии. Но что было самым страшным – это остановка в росте и половом развитии.

– На фоне терапии?

– В самом механизме развития системного артрита заложено замедление в росте, а назначение преднизолона приводило к тому, что они вообще переставали расти. Особенность системного артрита заключается в том, что им страдают, как правило, маленькие дети, средний возраст дебюта заболевания – 5 лет. Представляете, такому ребенку назначали высокие дозы преднизолона. И отменить-то его было невозможно. Как только начинали отменять, у детей развивалось тяжелое обострение, и дозу преднизолона поднимали опять до первоначальной, но она уже ребенку не помогала, и мы были вынуждены давать еще большее число таблеток преднизолона, чтобы подавить воспаление. И так – годами. У нас были дети-подростки, которые заболели системным артритом в пять, получали преднизолон 10 лет и в 15 лет выглядели на пять. Вы представляете, какая психологическая травма была у этих детей! А помочь тогда им было нечем.

В середине 80-х годов в арсенале детских ревматологов появился метотрексат, но дозы, которые тогда применяли, были в три раза меньше, чем рекомендуемые сейчас. Да, эффект был, но оглушительного впечатления не производил. Впоследствии, впрочем, метотрексат назвали «золотым стандартом» лечения ювенильного артрита.

В конце 80-х, когда я пришла в аспирантуру, Инесса Евгеньевна предложила мне тему для диссертации по оценке эффективности и безопасности метотрексата у детей с суставными вариантами ювенильного артрита. Я сначала согласилась, но были проблемы с препаратом: того, что я хотела назначать, в стране не было, а тот, который был, меня не устраивал. Первый год аспирантуры прошел в поисках препарата, так и не увенчавшихся успехом. В итоге я решила коренным образом поменять подход к терапии: от иммуносупрессии – к нетрадиционной (с европейской точки зрения) и традиционной (по китайским представлениям) медицине. Сейчас даже не помню, что меня сподвигло на этот фантастический шаг. Пришла я к научному руководителю и огорошила: «Буду заниматься акупунктурой!» Это была абсолютная авантюра, конечно. Иглотерапией я до этого никогда не занималась. Инесса Евгеньевна была в шоке от моего заявления. Прошел уже год, фактически для набора материала осталось лишь полтора. За это время нужно было обучиться акупунктуре, разработать протокол лечения, пролечить, а самое главное – получить эффект. Но тогда для меня не было ничего невозможного. Надо отдать должное Инессе Евгеньевне: она поддержала мою авантюру и согласилась поменять тему диссертации.

Удивительно, но наш нетрадиционный подход к лечению ювенильного артрита увенчался успехом. Я обучилась акупунктуре, мы разработали протокол лечения пациентов при помощи специалиста в области рефлексотерапии. Было проведено 2 тысячи сеансов акупунктуры, и мы доказали ее эффективность у пациентов с определенным вариантом болезни. Но, конечно, это все романтика. Ювенильный артрит – это многоликий монстр, результат бешеной агрессии иммунной системы, направившей все свои полки против детского организма, который должна защищать. А она его убивает. Поэтому акупунктурой ее не победить. Для победы над вышедшей из-под контроля иммунной системой нужно совершенно другое оружие – сопоставимое и даже превосходящее ее по мощи и агрессивности.

– А когда же начались сдвиги в терапии?

– Первая ласточка прилетела в 1993 году. У нас тогда открылось окно в мир, появилась потрясающая возможность отправить тезисы на Всемирный конгресс ревматологов, который должен был состояться летом 1993 года в Барселоне. И свершилось чудо: наши тезисы про эффективность акупунктуры при ювенильном артрите приняли и дали постерный доклад. Мы приложили титанические усилия, чтобы туда поехать. И получилось! У меня был просто культурный шок – симпозиумы, выставка, совершенно другие люди. А в научной программе царил циклоспорин, который пришел в ревматологию из трансплантологии. И тогда казалось, что вот оно – чудо-лекарство, которое поможет нашим детям. Дальше чудо продолжилось: на конгрессе познакомилась с сотрудником компании, которая циклоспорин производила. Мы долго беседовали о возможном его применении у детей с ювенильным артритом и в первую очередь с его системным вариантом. По возвращении из Барселоны мы получили циклоспорин и первыми в нашей стране дали его мальчику Диме 12 лет. Потом были Костя, Лена, Женя и другие дети – все получали гормоны, все тяжело болели, у всех были разрушены тазобедренные суставы, что очень типично для системного артрита. 

Препарат, конечно, не всем, но помогал – у наших пациентов развивалась ремиссия, мы отменяли гормоны и к ним не возвращались. Дети меняли свой облик, начинали расти, а самое неожиданное – у них восстанавливались разрушенные болезнью тазобедренные суставы. Однажды с нами произошел случай, вспоминая который, я просто не знаю, смеяться мне или плакать. Мы представляли свои результаты на одном из крупнейших конгрессов в Москве. На симпозиуме собрался весь ревматологический бомонд, а в презентации наряду с графиками эффективности препарата мы показывали фотографии детей – до и на фоне терапии. И вот на слайде фотография девочки Оли до назначения циклоспорина – с черными бровями, волосами на лбу, с лунообразным лицом, с опухшими, плохо двигающимися суставами. А следом второе фото – Оля через год после начала лечения циклоспорином: стройная блондинка с красивыми, абсолютно подвижными суставами, совершенно другой человек.

– И какая на это была реакция?

– Что тут началось! Вроде солидные люди, взрослые ревматологи и неревматологи устроили скандал – кричали, что мы подменили больного. Потом нас еще не раз обвиняли в том, что мы что-то подменили – то больного, то рентгеновские снимки. Никто не мог поверить, что тазобедренные суставы восстанавливаются на фоне терапии циклоспорином, и нас обвиняли в том, что мы переворачиваем снимки – правый сустав выдаем за левый и наоборот. Сейчас смешно, а тогда я очень расстраивалась. Но, наверное, это была такая форма признания нашего успеха.

– Те «циклоспориновые» дети выжили?

 – Многие наши «циклоспориновые» дети выросли, получили образование, женились, вышли замуж и родили детей. Циклоспорин – прекрасный препарат, но не для всех. Как я уже говорила, ювенильный артрит многолик, и, конечно, одним препаратом невозможно победить разбушевавшуюся иммунную систему. Много лет назад в театре «Моссовет» был прекрасный спектакль с замечательным Ростиславом Пляттом – «На полпути к вершине». Так вот, я думаю, что тогда мы только подошли к ее подножию. Следующие наши даже не шаги, а шажки были – комбинация циклоспорина с метотрексатом, введение высоких доз внутривенного иммуноглобулина, а также проведение пульс-терапии метилпреднизолоном, что означает внутривенное введение очень высоких доз гормонов в первую очередь детям с тяжелым течением системного артрита, чтобы подавить иммунологическое цунами в организме ребенка. Но что было в центре этого шторма, мы еще не знали. И вот в 1998 году вышла статья одного из ведущих детских ревматологов Фабрицио де Бенедетти, приоткрывшая завесу тайны системного артрита. Тогда мы впервые узнали о широко известном сегодня, благодаря пандемии, цитокине – интерлейкине 6 (ИЛ-6). Мы узнали, что буйство иммунной системы приводит к выбрасыванию в кровь огромного количества ИЛ-6 (конечно, не его одного), но именно он (как потом выяснилось, в дуэте с интерлейкином 1β) виновник воспалительной бури, происходящей в организме ребенка с системным артритом. Хотя до точечной бомбардировки этой мишени было еще очень далеко. На тот период в центре внимания была другая мишень – фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), один из главных виновников развития событий при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева и других вариантах артрита (за исключением системного) у взрослых и детей. Избыточная продукция клетками иммунной системы ФНО-α приводит к воспалению в суставах, боли и скованности, разрушению хряща и кости, ко всему тому, чему подверглись больные ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева.

В конце 90-х произошел прорыв в ревматологии, можно сказать революция, когда появился абсолютно новый класс так называемых таргетных препаратов, полученных с помощью генно-инженерных технологий, и это были ингибиторы ФНО-α инфликсимаб и этанерцепт. Но ведь нужно знать, в какую мишень попасть, чтобы прекратить агрессию иммунной системы. В 2002 году в России был зарегистрирован первый генно-инженерный биологический препарат – ингибитор ФНО-α инфликсимаб, конечно же, для взрослых больных с ревматоидным артритом. Но мы уже встали на путь к вершине и не могли смириться с тем, что этим чудесным препаратом будут лечиться только взрослые. А как же наши дети? Тогда я еще работала в детской клинике Первого меда, и мы обратились к руководству с просьбой закупить для детей с ювенильным артритом этот препарат.

– И что, Первый мед в те годы вам спокойно закупал сравнительно дорогой биотехнологический препарат?

– Закупал Клинический центр, который не смог нам отказать. С этим ГИБП были связаны большие надежды. Учитывая, что препарата было мало, мы решили, что первыми, кому мы его введем, будут наши главные страдальцы – дети с системным артритом. Первому ребенку мы ввели препарат в ноябре 2002 года, но не тут-то было – наши ожидания, увы, не оправдались: инфликсимаб оказался абсолютно неэффективен. Мы потерпели фиаско, но нужно было двигаться дальше. И движение началось – и в мире, и в России.

– А как Россия откликнулась тогда на это большое движение?

– К 2000 году распространение ревматических болезней было признано мировой проблемой, не встретившей должного внимания со стороны органов здравоохранения, правительств, политиков, общественности. Ревматологи всех стран были серьезно озабочены сложившейся ситуацией. Закономерным проявлением озабоченности стало провозглашение первого десятилетия XXI века «Декадой борьбы с заболеваниями костей и суставов». Инициативу проведения декады поддержали ООН, ВОЗ, правительства большинства европейских стран, США, а также 700 общественных международных организаций.

В периметре этой программы мы в 2002 году инициировали исследование состояния проблемы ревматических болезней у детей в России. И если кратко, пришли к выводу: заболеваемость ревматическими болезнями у детей растет, ревматологическая служба эту когорту пациентов не охватывает. Помощь детям с ревматическими болезнями оказывали детские кардиоревматологи, при этом врачебная специальность «детский кардиоревматолог» была упразднена в 1999 году, стандартов и клинических рекомендаций по диагностике и лечению ревматических болезней у детей не было, отсутствовала преемственность между стационаром и амбулаторно-поликлиническим звеном или стационаром в центре и на местах. Я уже не говорю о лекарственном обеспечении, которого на местах практически не было из-за отсутствия финансирования.

По результатам исследования, в феврале 2003 года на VII Конгрессе педиатров России нами был сделан пленарный доклад «Проблемы ревматических болезней у детей в Российской Федерации». Впервые за всю историю отечественной медицины столько внимания было уделено не ревматизму, не кардиологическим заболеваниям, а тяжелым редким аутоиммунным болезням. Следствием нашего доклада стало знаковое событие, которое произошло ровно 20 лет назад. 11 октября 2003 года впервые в России по инициативе академика Александра Александровича Баранова была проведена коллегия Минздрава РФ, посвященная совершенствованию оказания помощи детям, страдающим ревматическими болезнями. Эту дату можно считать началом новой эры детской ревматологии в России. Этому знаковому для нас событию предшествовало не менее эпохальное. За две-три недели до исторической коллегии я впервые попадаю в Орландо, на конгресс Американского колледжа ревматологов, который по масштабности можно сравнить с мировым ревматологическим конгрессом. Прихожу на симпозиум, а там профессор Йокота делает доклад о каком-то волшебном препарате, у которого даже еще названия не было, а называл он его MRI. И этот препарат творил чудеса у детей с системным артритом. Это была та самая волшебная «золотая пуля», которая проводила точечную бомбардировку ИЛ-6 – главного виновника страданий детей с системным артритом. Позже препарат назовут тоцилизумабом, о нем узнает весь мир, он спасет десятки тысяч жизней больных критическими формами COVID-19. А тогда это был сплошной восторг! Йокота показывал фотографии детей до и после введения препарата. Первые – до боли знакомые и ужасные, после – веселые, счастливые дети, плавают в бассейне. Я сидела и думала: «Господи, неужели я никогда не возьму в руки этот чудесный препарат?» Но, что делать, послушала и поехала в Москву, аккурат на коллегию Минздрава.

– Как она прошла?

– Коллегия прошла замечательно, выступали главный педиатр страны академик Баранов, ведущие ревматологи – академики Валентина Александровна и Евгений Львович Насоновы. Все говорили о необходимости создания детской ревматологической службы и организации обеспечения детей современными лекарственными препаратами. Я думаю, что тогда мы сделали следующий важный шаг. Уже в 2004 году Александр Александрович решил организовать в Научном центре здоровья детей ревматологическое отделение, а мне предложил его возглавить. Это было потрясающе! Вначале отделение было всего на 20 коек, через три месяца на этих 20 койках уже лежали 50 детей, конечно, не по двое на одной, а на раскладушках, – и нам подарили уже целый этаж. Отделение расширилось до 50 коек, но иногда одновременно лечились до 70 пациентов. Мы решили стать настоящими ревматологами, а не узкими специалистами по ювенильному артриту, и начали госпитализировать детей со всеми ревматическими болезнями. Это было страшно, к нам поступали дети с системной красной волчанкой – реально опасным для жизни заболеванием, некротизирующими васкулитами, при которых развиваются гангрены пальчиков, языка и других частей тела, инфаркты внутренних органов, инсульты. Нам было очень тяжело, мы продолжали учиться, осваивали ставшие смежными для нас реаниматологию и интенсивную терапию. Сейчас у нас трехэтажное отделение на 91 койку, ежегодно мы пролечиваем более 2 500 пациентов из всех регионов нашей страны. Мы брали и берем по санавиации самых тяжелых пациентов. Центр закупает в больших количествах самые новые лекарственные препараты.

– Но ведь у многих сегодня профильных препаратов изначально не было показаний к лечению ревматических болезней у детей.

– Да, много лет мы жили off-label. До регистрации первого ГИБП по детскому показанию оставалось еще пять лет. Но ведь лечить-то, помогать детям нужно было тогда. Мы активно протестовали против бесконечного применения глюкокортикоидных гормонов. Когда появлялся новый генно-инженерный биологический препарат, я докладывала о нем на ученом совете, который голосовал и давал свое разрешение на его применение у детей. Первой ласточкой стал тот самый инфликсимаб. Именно тогда мы узнали о мощи этого препарата. Наш печальный опыт с детьми с системным артритом и постоянно появляющиеся новые данные о механизмах развития различных вариантов ювенильного артрита привели нас к пониманию, что применять этот препарат надо у детей не с системным артритом, а с суставным. И мы начали лечить. Эффект, который мы увидели на следующий день после введения лекарства, был как взорвавшаяся звезда. Представляете, мальчик с болезнью Бехтерева, на него было страшно смотреть – все суставы деформированы, опухшие, ноги разогнуть не может, мышцы все атрофированы, он даже на бок повернуться не может, ничего не видит, глаза малиновые, он их не открывает, слезы текут. Болен был мальчик давно, и к нам поступил в тяжелейшем состоянии. И вот мы вводим инфликсимаб. Приходим на следующий день и видим чудо. Мальчик встал, пошел, открыл глаза, ушла боль, он и мама улыбаются. С каждым днем ему становилось все лучше. Таких детей у нас потом было 380, и это был самый большой опыт в мире по применению инфликсимаба у пациентов с ювенильным артритом. Долгое время это был единственный генно-инженерный препарат для лечения детей с суставными вариантами ювенильного артрита, но по этому показанию он так и не был зарегистрирован и применялся off-label.

– А для детей с системным артритом?

– А пока ничего. И тогда пришла мысль попробовать ритуксимаб. Это тоже была фантастическая история. Мы начали с нуля, просто позвонили производителю. И свершилось невероятное – к нам приехал генеральный директор компании, мы ему показывали детей, говорили о необходимости их лечить, о наших проблемах, о том, что для них ничего, кроме гормонов и циклоспорина с метотрексатом, нет. И наш гость согласился помочь нам с препаратом – дать для проведения исследования. Мы начали применять ритуксимаб, учились у наших коллег – онкологов-гематологов – работать с этим очень непростым препаратом. Мы тогда пролечили 50 самых тяжелых больных с системным артритом и увидели эффект. Это было что-то потрясающее – не быстро, конечно, но постепенно, шаг за шагом, дети оживали. Мы описали наши результаты и действительно опубликовали в очень солидном журнале.

– Это как раз та публикация, о которой мы говорили в начале?

– Да. В 2010 году мы отправили тезисы на Ревматологический конгресс Американского колледжа ревматологов. И случилось невероятное – нам дали устный доклад. Это просто небывалое, чтобы российским педиатрам-ревматологам дали устный доклад на этом форуме. И я поехала в Чикаго. Началось с того, что не долетел мой чемодан и докладывать было не в чем, пришлось бежать в магазин. В магазине на примерке я «тонула» во всем гардеробе, а выступать-то через день. И тут пришел молодой человек, портной магазина, посмотрел на меня, несчастную, и пообещал к завтрашнему вечеру перешить костюм. И перешил. И мы пошли на доклад. Зал был огромный. Я себя утешала тем, что на педиатрическую секцию на взрослом конгрессе никто не придет. Но не тут-то было! Зал был набит битком, в него помещалось человек пятьсот. Мало того, что все кресла были заняты, народ еще сидел на полу. На симпозиуме выступали звезды мировой детской ревматологии и я. Мой доклад был последним. Меня просто трясло. И вот пришла моя очередь, и я «запела». Никогда мой английский не был так хорош. Я говорила, а про себя думала: «Вот это да! Произношение, интонация…» Сама от себя не ожидала. В конце презентации у меня было видео нашего пациента Лешки до назначения ритуксимаба и через год. Лешка до – лежал, кричал от боли, все суставы были опухшими, Лешка после – веселый, крутит велосипед, залезает по шведской стенке. Весь доклад длился 15 минут. Я закончила – и зал взорвался аплодисментами, и был шквал вопросов, а я боялась их не понять, так как для меня «американский» английский очень трудный для понимания. Но, видимо, в тот день все было на моей стороне, я отвечала на вопросы и думала: «Неужели мы все это сделали?» А после – опять шквал аплодисментов. А когда я спускалась с трибуны, меня встретил Фабрицио де Бенедетти, тот самый, который описал виновника иммунологического цунами при системном артрите, меня обнял, поцеловал и сказал, какие мы молодцы. Это был наш звездный час.

– Тогда, видимо, и начала строиться детская ревматологическая служба?

– Параллельно. В 2004 году были написаны первые клинические рекомендации по диагностике и лечению ювенильного артрита, в 2005 году – первые стандарты оказания медицинской помощи взрослым и детям с ревматическими болезнями, в которые впервые были внесены инфликсимаб и ритуксимаб. По этим стандартам страна работала 7 лет. В 2007 году сделан первый шаг к организации детской ревматологической службы. Вышел первый приказ Минздравсоцразвития «О совершенствовании оказания ревматологической помощи детям в Российской Федерации». Благодаря этому документу мы стали двигаться от врача-педиатра, оказывающего помощь детям с ревматическими заболеваниями, к врачу-ревматологу. И пришли. А в 2009 году случилось то, о чем я мечтала почти пять лет, а мечтала я о том волшебном препарате без названия, который после первой же инфузии творил чудеса у детей с системным артритом. Препарат тоцилизумаб зарегистрирован в России – конечно, не для детей, а для взрослых с ревматоидным артритом. Но когда нас это останавливало? Я полетела к академику Баранову и, задыхаясь от волнения, начала рассказывать о том, как нам нужен этот препарат. Просила разрешить доложить о нем на ученом совете, разрешить применять off-label и закупить. Все, о чем я просила, свершилось! Инфузия маленькому лихорадящему ребенку длилась 30 минут. И случилось невероятное – малыш, который еще вчера утром не мог встать, на следующий день летел по коридору. Он забыл о боли, температуре и страданиях, а его мама светилась от счастья. Наверное, это был один из самых счастливых дней моей жизни.

За несколько лет в России появилась целая плеяда генно-инженерных биологических препаратов, как мы их называем, «золотых пуль», в том числе еще один для детей с системным артритом – ингибитор интерлейкина 1β канакинумаб. А совсем недавно – новый класс лекарств, так называемые малые молекулы, блокаторы янус-киназ, а это уже следующий прыжок невероятной красоты.

В 2012 году было написано новое поколение стандартов, в 2015-м – клинических рекомендаций по диагностике и лечению ревматических болезней исключительно у детей. По некоторым из этих клинрекомендаций и стандартов страна работает и сейчас.

– Сегодня, на ваш взгляд, проблема доступности препаратов для ваших пациентов решена?

– Замечательно, что современные препараты закупают федеральные центры, но этим проблемы не исчерпываются. Нужно сделать так, чтобы дети получали лекарства не только в федеральных центрах, но и там, где они живут. Для этого все генно-инженерные биологические препараты были включены в перечень ЖНВЛП, в клинрекомендации и стандарты оказания помощи детям с ревматическими болезнями. Сейчас в нашем арсенале 10 ГИБП и одна малая молекула – блокатор янус-киназ, зарегистрированные по детским показаниям. Все ГИБП очень дорогие, и наши родители не могут их покупать, чтобы продолжить терапию дома. Значит, детей должны обеспечивать лекарствами по региональной льготе. Но для этого, увы, у пациента должен быть статус «ребенок-инвалид». Парадокс заключается вот в чем. На фоне лечения ГИБП у детей развивается стойкая ремиссия заболевания с полным восстановлением функциональных способностей, и они выглядят абсолютно здоровыми, правда, только благодаря постоянному применению одного, а иногда и трех препаратов. Соответственно, при очередном освидетельствовании в бюро МСЭ с детей снимали статус «ребенок-инвалид», и они теряли право на льготные лекарства. Но ведь прекращение лечения у большинства пациентов приводит к обострению заболевания и нарастанию инвалидизации. Допустить отмену препарата по причине потери статуса нельзя. Ведь несмотря на фантастическую эффективность наших «золотых пуль», вылечить ювенильный артрит мы не можем – это хроническое заболевание, и отмена терапии может вернуть ребенка в прошлое. Для того чтобы максимально избежать потери детьми прав на льготное обеспечение лекарствами, в феврале 2018 года были внесены поправки в постановление Правительства РФ № 95 «О порядке и условиях признания лица инвалидом», в соответствии с которыми детям с ювенильным артритом, системной красной волчанкой и другими ревматическими заболеваниями категория «ребенок-инвалид» устанавливается без срока переосвидетельствования (до достижения возраста 18 лет).

Для того чтобы обеспечение ГИБП детей с системным артритом никак не зависело от наличия/отсутствия пресловутого статуса, в 2018 году системный ювенильный артрит был включен в программу «Семь нозологий» (сейчас – «14 ВЗН»), что стало колоссальным достижением. Уже пять лет дети и молодые люди после 18 лет обеспечиваются ГИБП. Сейчас в этой программе более тысячи детей и взрослых с системным артритом.

Мы продолжали делать все, чтобы облегчить жизнь наших детей и их родителей, чтобы максимально их уберечь от отмены препаратов. Следующим шагом было внесение изменений в приказ Минтруда РФ № 585н (в редакции от 19 января 2021 года) «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями МСЭ», в соответствии с которой при присвоении инвалидности необходимо учитывать постоянную потребность в противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, позволяющей достигнуть и сохранить состояние ремиссии. В результате детям значительно реже стали снимать инвалидность и чаще ее присваивать до 18 лет, что защищает их от отмены жизненно важной терапии. На протяжении всех лет мы главное внимание уделяли детям с ювенильным артритом и другими ревматическими болезнями. Вне зоны внимания оставались пациенты с очень редкими аутовоспалительными синдромами, которые также являются результатом боевых действий иммунной системы, развивающихся вследствие мутаций в определенных генах, так называемые моногенные заболевания. Дети с аутовоспалительными синдромами до последнего времени не были охвачены ни одной лекарственной госпрограммой. А ведь это очень тяжелые больные, нуждающиеся в той же таргетной терапии только одним препаратом – блокатором интерлейкина 1β. Из всех ГИБП – самым дорогим. И здесь мы сделали шаг к вершине: в 2021 году четыре аутовоспалительных синдрома были включены в перечень заболеваний, с которыми дети обеспечиваются дорогостоящими лекарственными препаратами за счет средств госфонда «Круг добра». Впервые были написаны и утверждены научно-практическим советом Минздрава РФ клинические рекомендации по лечению аутовоспалительных заболеваний (АВЗ) у детей. В 2022 году мы еще продвинулись и включили их в программу госгарантий – теперь детям с АВЗ будет оказываться высокотехнологичная медицинская помощь.

Вообще, программа госгарантий на 2023–2024 годы – наша гордость. Вместе с ЦЭККМП мы просчитали реальную стоимость диагностики и лечения ревматических заболеваний у детей, включая все ГИБП и другие дорогостоящие лекарства. Все наши предложения были приняты, и на этот год значительно повышена стоимость квот. Тем самым детские ревматологи получили возможность ставить диагноз и лечить наших детей в соответствии с клинрекомендациями и стандартами. Жизненно важной поддержкой этой возможности стала наша командная победа с детскими онкологами-гематологами – внесение поправки в 37-ю статью ФЗ-323, в соответствии с которой мы можем включать лекарственные препараты off-label в стандарты оказания медицинской помощи детям с тяжелыми хроническими заболеваниями. А это еще один шаг к заветной вершине, так как до внесения поправки мы не могли включать новые эффективные препараты, но не имеющие детского показания по разным причинам, в стандарты. Хочу напомнить, что для детей препараты регистрируются в последнюю очередь, а для новорожденных и для детей до двух лет – практически никогда, и тогда они обречены лечиться, конечно, в «лейбле», но старыми, не очень эффективными лекарствами. А с внесением заветной поправки судьба тяжелобольных детей любого возраста поменялась.

– Иными словами, лекобеспечение ваших пациентов заметно продвинулось?

– Если бы речь шла только о лекарствах... Есть масса других нюансов – с постановкой диагноза, стартом терапии. При взаимодействии с регионами мы с разным сталкиваемся. Но родителям всегда говорим: «Все будет хорошо!» Уверенности добавляет то, что у нас есть «пасьянс» из десятка препаратов. О таких возможностях 20 лет назад я бы и мечтать не могла. ГИБП перевернули ревматологический мир, изменили судьбу наших детей. Благодаря этим молекулам мы можем лечить самых тяжелых, ранее абсолютно бесперспективных пациентов. Наши дети выходят в ремиссию, они растут и нормально развиваются. Мы уже почти не видим детей, обезображенных гормонами и болезнью, с амилоидозом. Наши пациенты получают образование, поступают в университеты, в том числе в медицинские, некоторые учатся в Сеченовском Университете, на педиатрическом факультете, создают семьи, у них рождаются дети. Совсем недавно в ревматологическом отделении НМИЦ здоровья детей был просто потрясающий случай. Слышу в коридоре какие-то мужские голоса, выхожу из кабинета и вижу двух молодых людей. Стоят с цветами. Говорю: «Мужчины, вы что тут делаете?» – «Екатерина Иосифовна, вы нас не узнаете?» Я так и обомлела: еще несколько лет назад это были два тяжелейших больных. Оба из Екатеринбурга, и оба бы не выжили, если бы не тоцилизумаб и канакинумаб. А сейчас одному 21, другому – 25. Первый учится на фармфаке, второй работает на оборонном заводе. И вот мы стоим в коридоре, смотрим друг на друга и плачем. И таких светлых историй уже много. Вот недавно привезли из Поволжья мальчика с тяжелым васкулитом, у него начался некроз языка, были множественные некрозы на руках. На него было больно смотреть. Он не мог говорить, глотать, ходить, даже сидеть. Прошел месяц, он получил свой ГИБП и – счастливый, улыбающийся – поехал домой. Тут мы не опоздали.

– А часто бывает поздно?

– Бывает. И чтобы так не было, мы ведем постоянную работу с педиатрами, ревматологами, инфекционистами. В 2018 году произошло знаковое событие, которое, я надеюсь, приблизило нас к вершине – мы создали Российскую ассоциацию детских ревматологов. Наша команда разрабатывает и обновляет клинрекомендации, где расписан буквально каждый шаг врача, проводит конгрессы, вебинары, консилиумы, разрабатывает и согласовывает нормативные документы. В пандемию расцвела телемедицина. Проведение телеконсилиумов – одна из задач НМИЦ здоровья детей, в котором мы работаем. Ежедневно наше отделение проводит до 10–20 телеконсультаций с регионами, в прошлом году их было около 800, почти половину детей мы забрали к себе. В этом году, наверное, число телеконсилиумов будет больше тысячи. Вообще, наше отделение работает как доменная печь – 24 часа в сутки, 365 дней в году. Мы никогда не закрываемся, никому в помощи не отказываем, всячески помогаем врачам из регионов.

– Ваши пациенты выходят в ремиссию, вырастают, но многим требуется терапия и во взрослой жизни. Как решается проблема сохранения диагноза, «передачи» пациентов, их лекарственного обеспечения?

– Трудная тема. С одной стороны, дети с тяжелыми редкими заболеваниями, которые получали ГИБП по программе «14 нозологий», обеспечиваются канакинумабом, адалимумабом, тоцилизумабом и этанерцептом и после достижения совершеннолетия. С другой – много других важных моментов требуют проработки. Недавно мы встречались с профессором Александром Михайловичем Лилой [главный внештатный ревматолог Минздрава, директор НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой. – Vademecum], договорились о проведении в ноябре общей профильной комиссии, где проработаем вопросы преемственности терапии, лекарственного обеспечения, сохранения диагноза. Нам с Александром Михайловичем предстоит вместе создать алгоритм передачи пациента от детского ревматолога к взрослому. В отдельных регионах есть отличный опыт на эту тему, наработки. Будем учиться друг у друга.

– «Пасьянс» из препаратов, с которыми работают детские ревматологи, может пополниться отечественным препаратом олокизумаб от «Р-Фарм». Клинические испытания в Российской Федерации начались на базе Сеченовского университета, НМИЦ здоровья детей, НИИ ревматологии, в Санкт-Петербургском педиатрическом университете и в нескольких других центрах. Как вы оцениваете ход исследования?

– По сути, это новая молекула, с новым механизмом действия, она блокирует сам цитокин – ИЛ-6, а не его рецептор, как тоцилизумаб. Радует то, что компания-производитель прекрасно спланировала клиническое исследование, в соответствии с надлежащей клинической практикой. На первом этапе оценивается фармакокинетика препарата у пациентов подросткового возраста с суставными вариантами ювенильного артрита. Конечно, по механизму своего действия препарат предназначен для системного артрита, но есть правила проведения клинических исследований. Мы настраиваемся на будущее исследование этой молекулы у самого тяжелого контингента больных. Артрит – болезнь тяжелая, коварная, многоликая, поэтому чем больше будет новых (именно новых) молекул для наших больных, тем лучше. Есть чем лечить, и возможностей у ревматологов сейчас все больше. Но важно отметить, что всему этому предшествовала двадцатилетняя борьба. И в итоге в этой работе выковалась, наверное, одна из лучших педиатрических служб. При отсутствии специальности у нас есть Порядок, главные внештатные специалисты Минздрава, федеральных округов и регионов, профильная комиссия по детской ревматологии. У нас потрясающая детская ревматологическая команда, которая еще больше сплотилась в пандемию, когда каждую неделю мы собирались и решали проблемы с доступностью лекарств, которые внезапно потребовались всему миру.

– Пандемия «съедала» вашу номенклатуру препаратов. А что-то хорошее она за собой принесла?

– Наука рванула вперед, мы больше узнали о синдроме цитокинового шторма, точнее о семействе цитокиновых штормов, провоцируемых сепсисом, вирусными инфекциями, включая COVID-19, системным артритом (куда без него), первичным гемофагоцитозом, онкологией. И, в принципе, уже есть понимание, как бороться с синдромом цитокинового шторма, поскольку механизм его развития примерно одинаков, независимо от причин. Я сама болела COVID-19, уходила в цитокиновый шторм. Это было очень страшно – начинается жуткий озноб, идет подъем температуры с огромной скоростью, нарастает боль в суставах и мышцах, пальцы становятся белыми, их сводит судорогой. Губы фиолетовые, и сама покрываешься фиолетовой сеткой. В общем, я напоминала себе наших детей с системным артритом на высоте бешеной активности заболевания. Я думаю, что чувствовала все, что чувствуют наши дети. Я погружалась в пучину. Меня госпитализировали в клинику Сеченовского Университета, со мной не справились ни дексаметазон, ни метилпреднизолон, а жизнь мою спас тот самый препарат «без названия», о котором я услышала за океаном 20 лет назад. Вообще, в COVID-19 мы много узнали о том, какие новые возможности и какие новые опасности заложены в препаратах, с которыми мы и так имеем дело каждый день и безумную силу которых видим постоянно. Вирус, его влияние, его последствия – тема великая, требующая осмысления и изучения, в том числе и в случае с нашими пациентами.

Вообще, знаете, восхождение, к которому мы приступили 20 лет назад, теперь у меня четко ассоциируется с Эльбрусом. Рядом с этой величественной горой я впервые оказалась только в прошлом году. Две заснеженные вершины, близкие и одновременно недоступные, практически все время были закрыты облаками и разрешили собой любоваться всего один день. Так и в нашем деле: периодически вершина показывается, освещается солнцем, а потом снова скрывается за плотной завесой. А мы продолжаем к ней идти.

 

Интервью опубликовано здесь