Насколько быстро будет расти опухоль, появятся ли метастазы и поможет ли противораковая терапия — во многом это зависит от наличия и вида раковых стволовых клеток в опухоли. Ученые Сеченовского Университета совместно с коллегами из Института общей физики имени А. М. Прохорова РАН, НИТУ МИСиС, ФИЦ Биотехнологии РАН и Университета Фудань (КНР) обнаружили целые иерархии таких клеток в аденокарциноме легкого, раке шейки матки, глиобластоме и других опухолях. Исследователи испытали фотодинамическую терапию против клеточных культур, «богатых» раковыми стволовыми клетками, разработав для этого уникальный фотосенсибилизатор — соединение, усиливающее воздействие лазера.

Источник опухоли

Три главных проблемы онкологии — высокая летальность, рецидивы и устойчивость к терапии. Во многом их источник — раковые стволовые клетки (РСК). Это клетки, которые из-за генетических поломок и воздействия канцерогенов переродились из нормальных «полезных» стволовых клеток и теперь «работают» на опухоль.

«В опухоли раковые стволовые клетки могут долго находиться в дормантном, то есть спящем состоянии, и лекарства в них просто не проникают. К тому же дополнительной защитой для них становится их уникальный молекулярный состав. Поэтому существующие методы противоопухолевой терапии практически не действуют на раковые стволовые клетки», — рассказала директор Референс-центра по патологической анатомии Сеченовского Университета, академик РАЕН, д. м. н., профессор Евгения Коган.

Когда клетки «просыпаются» под воздействием тех или иных факторов, они начинают активно делиться. Причем раковая стволовая клетка дает начало клону обычных раковых нестволовых клеток — этим обусловливается рост опухоли, пояснила профессор: «Этот эффект доказывает элементарный эксперимент, который мы показываем студентам: если взять культуру опухолевых клеток без раковой стволовой клетки, то вырастить опухоль не получится, но если взять культуру опухоли хотя бы с одной раковой стволовой клеткой, то опухоль образуется».

Кроме того, как и любые стволовые клетки, их болезнетворные «сестры» могут «путешествовать» по организму и порождать новые опухолевые очаги, что приводит к появлению метастазов.

«Если мы научимся распознавать и, самое главное, убивать все виды раковых стволовых клеток, мы решим вопрос лечения рака», — отметила Евгения Коган.

Кто отвечает за агрессивность и живучесть рака?

Раньше ученые считали, что в одной опухоли «хозяйничает» один вид раковых стволовых клеток. Но исследование специалистов Сеченовского Университета и их коллег показало, что в каждой опухоли существует целая иерархия таких клеток, и в каждом виде опухоли — своя. Причем каждая раковая стволовая клетка играет свою роль.

«На поверхности всех клеток нашего организма есть определенные маркеры — это специфические молекулы, по которым можно распознать ту или иную клетку. Такие маркеры обнаружены и для раковых стволовых клеток, причем у каждого есть своя роль. Высокий уровень маркера ALDH1 свидетельствует об устойчивости опухолевых клеток к противоопухолевой терапии, маркера CD34 – о способности образовывать новые сосуды для питания опухолей, а маркера CD133 — о риске прогрессии опухоли и появлении метастазов», — рассказала заместитель директора по научной работе Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского Университета, к. м. н. Анна Романовская.

Она пояснила, что раковые стволовые клетки располагаются в сфероидных структурах. Например, в аденокарциноме легкого обнаружили в среднем по восемь сфероидных структур размером от 50 до 100 мкм в каждом поле зрения. В основном это были клетки ALDH1+ (таких было около 25%) и CD34+ (около 30%), что объясняет агрессивность опухоли и ее «живучесть». Существуют раковые стволовые клетки без известных ученым маркеров, так что их продолжат изучать. 

В глиобластомах нашли больше CD133+ и ALDH1+ клеток, что говорит об устойчивости опухоли к терапии и высоком риске метастазирования. В раке вульвы оказалось меньше всего раковых стволовых клеток из всех четырех изучаемых видов рака, а в карциноме шейки матки, наоборот, нашлись все варианты опасных клеток. Возможно, с этим связан тот факт, что рак шейки матки развивается стремительнее рака вульвы и чаще приводит к летальным исходам.

Противоположности притягиваются

Точное знание клеточного состава опухоли позволит подбирать персонализированное лечение для конкретного органа и для каждого пациента. Ученые всего мира сейчас работают над этим. Например, японские клиницисты нашли способ воздействовать на раковые стволовые клетки с помощью производных ретиноевой кислоты (витамина А). «Подобные методы монотерапии подавляют лишь один вид клеток — в данном случае ALDH1. А необходимо воздействовать на всю иерархию, чтобы противоопухолевое лечение было эффективным», — отметил директор Института кластерной онкологии имени профессора Л. Л. Левшина Сеченовского Университета, академик РАН, д. м. н. Игорь Решетов.

Перспективный подход — фотодинамическая терапия. Команда биохимиков, физиков, патоморфологов и клиницистов из Сеченовского Университета и других научных центров провела эксперимент, воздействуя фотосенсибилизаторами на клетки рака легких, который, по данным ВОЗ, в мире занимает первое место по смертности среди всех онкологических заболеваний. 

Первым этапом исследования стала разработка фотосенсибилизатора — вещества, которым обрабатывают биологические ткани, чтобы повысить их чувствительность к воздействию светом. «Наиболее эффективными для нашей задачи оказались поликатионные фталоцианины — специальные вещества, содержащие металлы с положительным зарядом. Поскольку клеточные мембраны раковых клеток имеют отрицательный заряд, такие положительно заряженные молекулы прочно связываются с клетками и усиливают поглощение света, приводя в конечном итоге к разрушению всех опухолевых клеток, включая раковые стволовые клетки», — пояснил Игорь Решетов. 

Фотодинамическая терапия повлияла на всю иерархию раковых стволовых клеток. Плотность всех опухолевых клеток сократилась в 2-3 раза, а количество раковых стволовых клеток, определяющих устойчивость и агрессивность опухоли (CD34+, ALDH1+ и CD133+), снизилось в среднем на 30-40%. Сократилась также активность клеток и их способность делиться. А уровень апоптоза, то есть внутриклеточной программы, которая приводит к гибели клетки, наоборот, повысился.

«Нам предстоит провести комплексные исследования на стыке медицины, физики и биохимии, чтобы не только определить состав иерархии раковых стволовых клеток, но и понять, какие методы противоопухолевой терапии будут эффективны против них. Эти данные должны помочь разработать качественно новые подходы к персонализированному лечению онкологических заболеваний различной локализации», — заключил академик Игорь Решетов.

Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 24-45-00020 — совместного российско-китайского проекта, направленного на разработку поликатионных фотосенсибилизаторов для лечения онкологических заболеваний.