Каждый раз, когда вирус гриппа попадает в организм человека, в наших клетках начинается небывалая гонка на выживание. Звенья нашего иммунитета как хорошие музыканты в слаженном военном оркестре. Единственный выход для вируса занять плацдарм –выставить своих солдат раньше, чем музыканты сыграют побудку для солдат-защитников. Вирус гриппа начинает размножаться с невероятной скоростью, захватывая все, что попадется на пути. Последствия бурной экспансии могут быть трагичными. Сейчас ученые уже научились создавать лекарства против гриппа, которые работают быстрее, чем вирус. Для этого понадобилось взять в союзники ферменты нашего организма,– говорит Елена Волчкова, заведующая кафедрой инфекционных болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

– Елена Васильевна, сейчас для лечения COVID-19 пытаются применять некоторые препараты, которые обычно используют при гриппе. Почему?
– Видимо, исходят из общности строения SARS-Cov-2 и вируса гриппа. Оба они относятся к РНК-содержащим вирусам: их генетический материал представлен не ДНК, а рибонуклеиновой кислотой. Механизмы воспроизводства этих вирусов имеют общие моменты.

– Против вируса гриппа действие большинства этих лекарств не доказано.Так?
– За исключением единичных случаев, их прямое противовирусное действие подвергается сомнению.

– В чем сложность? Почему так трудно создавать противовирусные лекарства? Существует же немало эффективных антибиотиков.
– С бактериями проще работать. Бактерия – одноклеточный организм. Достаточно найти препарат, который, действуя на этот организм, будет нарушать целостность бактериальной клетки или блокировать механизм ее размножения. Можно взять бактериальную культуру, посеять ее на чашку Петри, добавить препарат и сразу увидеть, ограничивает он рост этой культуры или нет. С вирусами другая история. У них нет собственной клетки. Они захватывают клетки организма хозяина, используя их для производства своих копий. Новые вирусы выходят из клетки хозяина, разрушая ее и заражая соседние клетки. Как правило, это происходит очень быстро.

– Противовирусный препарат не может быть направлен против клеток?
– Это исключено. Ведь это будут клетки хозяина. Их нельзя разрушать. Приходится искать особые точки приложения препарата. Например, можно найти вещество, блокирующее белки на поверхности вируса, с помощью которых он прикрепляется к клетке хозяина, чтобы в нее попасть. Можно бороться с вирусом в самой клетке – попытаться нарушить механизм его размножения. Все это требует тщательного изучения процессов, сопровождающих репликацию вируса.

– Создатели противовирусных лекарств должны научиться вмешиваться в процессы, которые осуществляет сама природа?
– Это очень трудно сделать. Предположим, вы создали препарат, который прекрасно работает in vitro. Но попав в живой организм, он может быть инактивирован разными факторами. Например, его действующее вещество может изменить свою структуру или активность под влиянием присутствующих в организме ферментов. Или могут проявиться эффекты, которые нежелательны. Именно поэтому важны клинические испытания.

– В народном сознании лечение гриппа прочно связано с иммуномодуляторами. Они тоже, казалось бы, используют природные механизмы. Но доказательств их эффективности нет…
– Начнем с того, что самым сильным иммуномодулятором является сам вирус гриппа. При попадании в организм человека он сразу же вызывает выброс интерферона. В частности, интерферона гамма, который является универсальным регулятором, дирижером, запускающим иммунный ответ. У человека уже в первые часы после заражения вырабатывается большое количество собственных защитных веществ с биологическим эффектом. Чтобы выжить, вирус гриппа стремится опередить этот ответ. У него невероятная скорость размножения – он старается захватить плацдарм как можно быстрее. Вспомните, как вы болели гриппом. Вы только что были здоровы, через полчаса у вас запершило в горле, через час у вас начала болеть голова, через полтора часа поднялась температура, через три появился сухой кашель. Борьба с вирусом может быть эффективна только в первые сутки после начала заболевания. Максимум вторые. Когда вирус размножится, уже мало что можно сделать. Разве что бороться с последствиями.

– Считается, что вирус гриппа отличается от нового коронавируса именно своим быстродействием.
– В отличие от SARS-Cov-2, действующего на ферменты АПФ, которые он должен еще достать в разных органах, вирус гриппа проникает через клетки дыхательного эпителия. Эпителий дыхательного тракта – совсем тонкий слой клеток. Как только эти клетки будут снесены вирусом, могут открыться грандиозные ворота для инфекции. Поэтому противогриппозный препарат, чтобы быть эффективным, должен действовать в течение одного-двух дней. Но иммуномодуляторы разворачивают свое действие позже, через 24-48 часов. Что, согласитесь, в данном случае не очень-то эффективно.

– То, что иммуномодуляторы стимулируют иммунитет, не может повредить? Мы все теперь хорошо знаем, какими бывают последствия цитокинового шторма.
– Цитокиновая буря, связанная с избыточным ответом организма на возбудитель, – яркая иллюстрация того, что в данном случае стимуляция иммунитета опасна и непредсказуема по своим последствиям.

– Получается, что иммуномодуляторы – тупиковая ветвь создания препаратов против гриппа?
– Не совсем тупиковая. Возможно, в дальнейшем, когда у нас будут более тонкие подходы к оценке иммунного ответа, эти препараты займут свое место в лечении гриппа. Но пока мы часто назначаем их вслепую, не зная, как они подействуют конкретно на каждого человека. Это небезопасно.

– Другой подход – воздействовать на сам вирус. Здесь есть подвижки?
– Для этого пытаются использовать работу самого организма, в который внедряется вирус. Наиболее перспективной сейчас считается концепция создания prodrug, про-лекарств. Исследователи ищут такие вещества, которые работают в организме не сами по себе, а активируются под воздействием происходящих в нем процессов.

– То есть, ищут вещества-союзники?
– Именно. Это не новый подход. Например, созданный в 1909 году первый синтетический препарат для лечения сифилиса сальварсан действовал против бактерий не сам по себе, а в активной форме, которую приобретал, метаболизируясь в организме. Сегодня не менее 10 процентов лекарств, присутствующих на рынке, относятся к про-лекарствам. Самые распространенные из них – антилипидные лекарства, химио- и иммунопрепараты. Их отличительной особенностью является более направленное действие.

– Как можно использовать концепцию prodrug в создании препаратов против гриппа?
– Ученые давно думают над этим. Сначала prodrug научились использовать, чтобы подавить один из ферментов внешней оболочки вируса гриппа – нейраминидазу. Активность этого фермента помогает вирусным частицам проникать через секреты слизистых, а также высвобождать из клеток образовавшиеся в процессе репликации новые вирусные частицы. Исследователи рассуждали так: если вирус не сможет выходить из клеток после репликации, он перестанет размножаться. Чтобы блокировать нейраминидазу, создали несколько препаратов, в которых содержатся не сами подавляющие этот фермент вещества, а их предшественники. После приема лекарства вещество-предшественник всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в кишечнике и печени, превращаясь в ингибитор нейраминидазы, и за несколько десятков минут разносится с потоком крови по организму. Ингибитор довольно быстро начинает работать против распространения вируса гриппа.

– Однако вирус продолжает размножаться в клетке…
– Исследования препаратов, способных блокировать процесс репликации вируса гриппа в клетке, тоже ведутся. Например, был создан препарат, блокирующий РНК-полимеразу, необходимую для синтеза РНК вируса гриппа в клетке. К сожалению, у него выявили неприятный побочный эффект, и это лекарство не получило серьезного применения в терапии гриппа. Авторы одной из последних разработок, балоксавира, который сейчас применяется во многих странах и является пока единственным в своем классе, пошли по другому пути. Они решили блокировать фермент эндонуклеазу, участвующую в синтезе матричной РНК. Матричная РНК кодирует транскрипцию генов вируса в клетке. При этом ингибитор эндонуклеазы сам по себе не содержится в препарате, а высвобождается, когда действующее вещество метаболизируется в организме – в клетках крови, печени, кишечника. Такого механизма действия лекарства от гриппа мы еще не видели. Балоксавир с током крови быстро разносится по организму, проникает в клетки и ставит «заглушку» на синтез матричной РНК вируса гриппа. Транскрипция генов вируса в клетке останавливается. Все это происходит достаточно быстро. Исследования показали, что после приема всего одной дозы вирус перестает выделяться из организма в течение 24 часов, а облегчение симптомов приходит после двух суток.

– То есть, появляется возможность опередить вирус гриппа, который торопится захватить организм прежде, чем сработает иммунный ответ?
– В лечении гриппа это очень важно. При гриппе самые серьезные поражения возникают в первые сутки и даже часы после проникновения вируса. Чем быстрее вирус размножается и поражает слизистые верхнего дыхательного тракта, тем шире ворота для бактериальных инфекций и различных патологических процессов. Если мы на раннем этапе, сразу же при попадании в клетку, прервем его размножение, то сможем избежать многих трагедий. Это особенно важно для уязвимых больных из группы риска. Возможность быстрого избавления от вируса гриппа позволяет в разы снизить вероятность осложнений и приема антибиотиков. А это не только выздоровление самого пациента, но и облегчение труда медицинских работников.

– Новая вакцина от коронавируса, которую на днях начали использовать в США, тоже создана на основе матричной РНК. Это совпадение или знак времени?
– Думаю, это знак того, что, продолжая исследования способов борьбы с заболеваниями, мы постепенно доходим до самой сути, спускаемся к самым тонким механизмам жизни вирусов. И учимся преодолевать серьезные вызовы, которые бросает нам не только COVID-19, но и сезонный грипп. К сожалению, грипп каждый год приходит в человеческую популяцию и собирает смертельную жатву. Только полноценное использование профилактических мер, вакцинации и лечение в первые 48 часов противовирусными препаратами способно изменить неприятную статистику.

– Что происходит с гриппом в этом сезоне, кстати?
– В этом году была необычная осень – теплая, затяжная. Ограничительные меры тоже сыграли свою роль. Скорее всего, подъема заболеваемости гриппом можно будет ожидать в январе-феврале. Немного подождем – и увидим.

---

Ссылка на публикацию: alla-astakhova.ru